中国科学技術大学: 感染した傷の治療のための 3D プリントされた二重層薬剤送達マイクロニードル

出典: PuSL High Precision

皮膚や軟部組織の感染症は非常に一般的であり、特に抗生物質が浸透しにくい深部組織では細菌がバイオフィルムを形成し、抗生物質への反応が困難になることがあります。この問題を克服するために、複合治療戦略が大きな注目を集めています。ポリミキシンB（PB）とクルクミン（CUR）の併用療法は、全身的な細菌増殖抑制効果を示した。しかし、現在直面している主な課題としては、取り外し可能なマイクロニードルを製造するための材料の制限、マイクロニードルに対する環境要因の影響、および薬物送達メカニズムなどがあります。技術の最適化を通じてこれらの課題を克服することで、深部皮膚感染症の治療に新たな道が開かれ、世界的な健康状態の改善と抗生物質耐性の問題の解決につながる可能性があります。

上記の課題を解決するために、中国科学技術大学精密機械計測学部の徐暁栄教授と中国科学技術大学蘇州先進研究所の胡翔龍教授が共同で、PBとCURを同時に装填できる多機能マイクロニードルを開発しました。これらのマイクロニードルは高湿度環境でも優れた性能を発揮し、CUR 薬剤層を充填することで薬剤送達の問題を解決しました。実験により、この技術は細菌に大きな影響を与えることが示されており、将来の臨床応用に幅広い展望が開かれています。

関連する結果は、学術誌「化学工学ジャーナル」に「体内の皮膚感染症治療を加速する二重薬剤配合多機能マイクロニードルの合理的エンジニアリング」というタイトルで掲載されました。中国科学技術大学精密機械・機器学部の博士課程学生である鄭志遠氏と中国科学技術大学蘇州高等研究院の准研究員である沈淑偉氏がこの論文の共同筆頭著者です。沈淑偉講師、胡翔龍教授、徐暁栄教授が共同責任著者であり、中国科学技術大学が論文の第一責任部署です。

研究チームは、成形と静電霧化により15×15のマイクロニードルアレイを作製した。マイクロニードルの高さ、底部の幅、中心間距離はそれぞれ790±20μm、382±16μm、735±15μmであった。さらに、CUR を搭載した粒子 100 個をランダムに選択し、統計分析を行ったところ、粒子径は 2.2 ～ 2.8 μm の範囲に留まり、静電霧化プロセスの安定性が確認されました。研究チームは、MCF精密microArch®S230（精度：2μm）3Dプリント装置を使用して、マイクロコーン構造テンプレート（直径：50μm、高さ：40μm）の高精度プリントを実現し、金型回転技術によってPDMSモールドを準備しました。 CURは静電噴霧によってマイクロニードルパッチの表面に担持され、PBとCURの複合担持が達成された（図1）。

図 1. 多機能マイクロニードルの準備と形態の概略図。
マイクロニードルの先端の電位は基本的に電源付近の電位と同じなので、粒子を均一に霧化するのに役立ちます。粒子は主にマイクロニードル上に堆積しますが、粒子が堆積し続けると、電界先端効果が弱まり、粒子が基板上またはパッチの外側にランダムに堆積し始めます。累積粒子重量と噴霧時間の間の比例関係は、最初の 80 分以内のみ有効です。蛍光画像では、50 分後に粒子に大きな違いがあることが示されました。同様に、静電的に霧化されたマイクロニードル粒子の層厚変動は、30 分と 40 分で大幅に高くなりました。この変動は、過剰な堆積によって粒子が PVP コアから分離され、ランダムに付着することによって引き起こされると考えられます (図 2)。

図 2. 静電的に霧化された粒子形成プロセスの特性。
研究チームは、PB と CUR を共充填した多機能マイクロニードル (PB-PVP-MN@CUR-PLGA) をバイオフィルムで覆われたカバーガラスの上に裏向きに置き、薬剤を充填していないマイクロニードルにも同じ手順を施しました。対照群と薬剤不使用のマイクロニードル群のサンプルには依然として多数の活性細菌が存在していました。対照的に、PB-CUR と PB-PVP-MN@CUR-PLGA はバイオフィルムの厚さを効果的に減らすことができました。 PB-PVP-MN@CUR-PLGA 群における細菌の不活化率は 99% に近かった。これは、バイオフィルムを物理的に破壊することで薬剤送達効率が向上し、深部に潜む細菌を殺すのに非常に重要であることを示唆しています (図 3)。

図 3. バイオフィルム阻害の in vitro 評価。
研究チームは、黄色ブドウ球菌に感染したマウスに対するマイクロターゲットの生体内阻害効果を評価した。 PB-PVP-MN@CUR-PLGA グループの損傷は、12 日間の治療後に完全に治癒しました。対照的に、他の治療グループでは損傷が残りました。さらに、臨床分析では、PB-PVP-MN@CUR-PLGA グループの病変は治療 12 日目にほぼ治癒し、皮膚の炎症細胞が減少したことが示されました。対照的に、他の治療グループでは、炎症細胞の増加や表皮の肥厚など、重篤な感染症状が観察されました。これにより、マイクロニードルが効果的に皮膚を穿刺し、感染したマウスの皮下組織に薬剤を直接送達し、治癒プロセスを加速できることが実証されました (図 4)。

図4. 多機能マイクロニードル治療による深部皮膚感染症への効果。
マイクロニードルの内層はPBを配合したPVP、外層はCURを配合したPLGA粒子です。PLGAの疎水性は耐湿性の向上に重要な役割を果たします。内層と外層の材料の物理的特性を利用することで、多機能マイクロニードルは親水性 PB と疎水性 CUR の両方を備えることができます。 PB と CUR の従来の局所適用と比較して、in vitro 抗菌実験と動物膿瘍感染治療実験の両方で、多機能マイクロニードルベースの戦略を使用すると治療効果が大幅に向上することが示されました。特に、このアプローチを拡張することで、痛みがなく、非常に効果的で、吸湿性があり、複数の薬剤を搭載したさまざまなマイクロニードルを作成し、病変に対する相乗的な治療を提供できます。皮膚や軟部組織の感染症の治療に加えて、マイクロニードルはより幅広い臨床応用の可能性を秘めています。

この研究は、国家重点研究開発計画、中国科学技術大学の学生イノベーション・起業基金、安徽省健康科学研究計画によって支援されました。

オリジナルリンク: https://doi.org/10.1016/j.cej.2024.154076

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