医薬品製造における押し出し3Dプリントの応用

著者: トーマス・キッピング博士、メルクKGaA医薬品輸送部門責任者、ズオ・シャンハオ博士、トリアシックR&Dディレクター

付加製造（3D プリントを含む）技術は、より単純な薬剤処方を開発し、より効率的な連続生産方法を使用して複雑な剤形を生産することで、難溶性薬剤の可溶化や生物学的利用能などの問題を解決するなど、製薬メーカーに多くの潜在的なメリットをもたらすことができます。柔軟な生産能力とリアルタイムのオンライン監視技術により、3D プリント医薬品はパーソナライズされた医薬品において大きな可能性を秘めており、より大規模な臨床および商業ニーズにも対応できます。溶融押出堆積（MED®）技術の原理は、粉末状の API と賦形剤を連続的に混合し、流動性のある半固体に軟化または溶融し、次に層ごとに正確に積み重ねて、難しい薬剤の剤形を調製し、正確な薬剤放出を実現することです。 MED® テクノロジーにより、ポリビニルアルコール Parteck® MXP などのさまざまな熱機械的特性を持つポリマー賦形剤を使用した医薬品の設計、開発、製造が可能になります。 MED は現在利用可能な最も効率的で有望な 3D 印刷技術の 1 つです。 MED® テクノロジーは、ラピッドプロトタイピングを通じて、同じ錠剤内で異なる放出挙動とメカニズムを持つ複数の有効医薬品成分 (API) の薬剤放出と送達を可能にします。

3D プリント技術の多くの利点 Aprecia の 3D プリント医薬品 Spritam® (レベチラセタム錠) が 2015 年 7 月に米国食品医薬品局 (FDA) から販売承認を取得して以来、製薬業界における 3D プリントへの関心は着実に高まっています。製薬メーカーは、薬剤製剤の製造における潜在的な利点のため、3D プリンティングにますます関心を寄せています。 3D プリンティング技術はデジタル特性を備えており、大ヒット製品の商業生産やパーソナライズされた薬物送達において重要な進歩を遂げると期待されています。

付加製造では、デジタルモデルを構築し、高度な制御システムを使用して材料を薄い層に堆積させ、徐々に形を整えていきます。医薬品製造プロセスでは、付加製造とプロセス分析技術 (PAT) を組み合わせることで、継続的なリアルタイムのオンライン監視を実現できます。同時に、3D プリンティングによりプロトタイプ製剤の迅速な開発が可能になり、医薬品開発サイクルが短縮されます。この連続プロセスは非常に柔軟性が高く、臨床バッチと商用バッチの両方の生産能力要件を満たすことができ、市場の需要の変化に応じて迅速に調整できます。

さらに、3Dプリンティングの利点は、溶解性や浸透性の問題に左右されないAPIの柔軟な放出だけでなく、新しい複雑な構造を設計する能力にも反映されており、溶解性や吸収性が低い薬物の製剤問題を解決するなど、薬物送達と開発における重要な課題を解決することが期待されています。付加製造技術により、API 放出のタイミングと場所をより適切に制御し、それを薬物動態と効果的に結び付けることができるため、バイオアベイラビリティの向上、標的を絞った薬物送達の実現、または既存の送達技術では実現が難しい血中薬物濃度曲線の提供が可能になります。

たとえば、非晶質固体分散体 (ASD) は難溶性 API の生物学的利用能を改善できることはよく知られており、3D 印刷技術は複雑な構造を柔軟に設計して、事前に設計された方法で薬剤を放出することができます。 3D プリント技術は、既存の生産および製造技術では処理できない API に対しても独自の利点を発揮します。
デジタル生産技術である 3D プリントは、ユニークな製品を設計するだけでなく、生産プロセス中に大量のデータを生成することもできます。このデータは、人工知能と機械学習ツールを使用して分析され、生産プロセスの継続的な最適化を実現します。同時に、薬物の放出速度を予測することで、薬物の処方と構造を最適化することができます。したがって、3D プリント技術は Pharma 4.0™ のコンセプトと非常に一致しています。

高度な製造技術は生産に重要な影響を及ぼします 過去 1 世紀にわたって基本的な生産方法があまり変わっていない業界として、今日の製薬業界における大きなトレンドは、高度な製造コンセプトの導入と実装です。連続生産もその 1 つであり、医薬品生産のあらゆる側面においてますます重要な役割を果たしています。先進のデジタル技術と密接に統合し、標準化された生産プロセスを確立することを目標として、継続的な製造による技術革新を実行します。

3D プリントは高度にデジタル化され、継続的です。当初、3D プリンティングは、新しい生産および製造技術として、従来の技術では完全に満たすことができなかった市場の需要を補うために設計されました。現在、3D プリント技術は柔軟性と利便性を備えており、臨床サンプルの製造、商用製品の製造、パーソナライズされた薬物送達のニーズを満たすために、低コストでターゲット薬物の製造を実現できます。

3D プリント技術は、難溶性薬物の製剤化の問題を解決し、新しい複合分子の迅速な製剤開発を可能にします。同時に、3D プリント技術は、全面的なデータ駆動を通じて医薬品の研究開発を加速し、効率的な生産を実現できます。このテクノロジーは高度にデジタル化された性質を持っているため、製品供給の課題に対処するために、地域を超えて複製および展開できる可能性があります。したがって、3D プリンティングという新しい、より高度な医薬品技術が製品開発と規制の面で画期的な進歩を遂げ、GMP 医薬品の生産に応用されれば、業界のますます多くの人々がその利点と利便性をすぐに認識するでしょう。

3Dプリントによる医薬品産業の生産とパーソナライズされた医薬品の配送機能

起源三畳紀
3D プリンティングは拡張性があり、臨床および商業生産に使用できるだけでなく、各患者のニーズに応じて必要な投与量と放出挙動を持つ薬剤を調製する、パーソナライズされた医薬品製造のニーズにも応えることができます。実際、医薬品の開発と製造における 3D プリント技術の応用は、まったく異なる 2 つの方向に発展しています。

Triassic のような新興テクノロジー企業は、3D プリント技術を使用して、新しい医薬品の剤形設計、初期プロトタイプ開発、大規模生産のためのソリューションを提供しています。 Triassic は、Merck KGaA やその他の企業と緊密に連携し、医薬品処方開発のための 3D プリント製薬技術における高性能賦形剤の応用を共同で推進しています。

3D プリント技術は、個別化医療の分野でも大きな進歩を遂げています。 3D プリント技術を使用してパーソナライズされた薬物送達ソリューションを作成するには、エンジニアリング、薬物開発、プログラミング、薬物規制の専門家が協力して、必要な原材料、機器、プロセスを開発する必要があります。パーソナライズされた医薬品製造は、3D プリント技術をさらに進歩させ、ポリマー賦形剤の特性に対する理解を深めることで実現する必要があります。産業界と学界の連携により、ポリマー賦形剤の複雑な特性をより深く理解し、探求することができ、将来の産業用途の基盤が築かれます。たとえば、PolyPrint コンソーシアムは複数の大学と業界団体で構成されており、ポリマー賦形剤とプリンター設計の観点から、3D プリントされたパーソナライズされた医薬品の要件を明確にすることを目標としています。

高度にカスタマイズされた医薬品を製造する場合、3D プリンティングにはプロセス分析技術 (PAT) と高精度の印刷機能が必要です。パーソナライズされた医薬品を印刷する場合、錠剤の形状と投与量を素早く切り替える必要があるため、患者の安全を確保するために、カスタマイズされた製品は目標の形状と重量と一致している必要があります。 3D プリント技術により、クリニックと患者は、より具体的にパーソナライズされた医薬品を少量ずつ製造できるようになります。

さまざまな種類の 3D プリント医薬品技術 製薬業界で使用および研究されている 3D プリント技術は、粉末ベースの成形技術、液体ベースの成形技術、材料押し出しベースの成形技術の 3 つのカテゴリに分けられます。粉末ベースの成形技術には、ドロップ・オン・パウダー（DOP、粉末接合技術とも呼ばれる）と選択的レーザー焼結（SLS）が含まれます。液体ベースの成形技術には、ドロップオンデマンドインクジェット印刷 (Drop on Drop、DOD) やステレオリソグラフィー (Stereolithography、SLA) などがあります。材料押し出しに基づく成形技術には、熱溶解積層法 (FDM)、圧力補助シリンジ (PAS)、および Triassic が開発した最初のホットメルト押し出し積層技術である溶融押し出し積層法 (MED®) などがあります。

Aprecia の Spritam® は粉末結合技術を使用して製造され、販売承認を取得しました。そのため、粉末成形技術は常に業界の注目の的となり、重要な進歩を遂げ、大規模生産を実現しました。 Aprecia や他の製薬会社は、マルチ粒子およびナノテクノロジーを 3D プリント医薬品に適用する取り組みを行っています。

SLS テクノロジーは、レーザーシステムを使用して粉末粒子を融合し、3D 構造を実現します。従来のスプレー乾燥配合プロセスとは異なり、SLS では溶剤の使用や液体の噴霧が不要なため、幅広い注目を集めています。

近年、材料押し出しに基づく成形技術、特にホットメルト押し出し（HME）に関連する技術は、非晶質固体分散体（ASD）の製造において大きな利点を示し、業界の注目を集め始めています。その中でも、最も人気があるのは、高度なメルトドロップ成形技術とメルトエクストルージョンデポジション（MED®）技術です。

3Dプリントに最適な補助材料 従来の製薬方法と同様に、3D プリントされた医薬品の開発と製造では賦形剤が重要な役割を果たします。また、医薬品開発の早い段階で API の特性を理解し、API の重要な品質特性を定義することも重要です。たとえば、一部の化合物では、溶解度よりも溶解速度の方が重要です。したがって、API と賦形剤の主要な特性を深く理解することで、医薬品の処方開発をより適切に導くことができます。

難溶性 API の溶解性を改善するために HME 技術を使用して ASD を調製するという需要に応えるため、ドイツの Merck KGaA は SAFC® ポリビニルアルコール (PVA) 製品シリーズを開発しました。 SAFC® PVA は、押し出し原理に基づく 3D 印刷技術にも広く使用できます。メルクは、ポリ酢酸ビニルを部分的に加水分解することにより、分子量、粘度、加水分解度が異なる一連の PVA 製品を製造しています。 PVA 分子の両親媒性構造により、難溶性薬物の溶解性が向上し、放出プロセス中に薬物の「過飽和」濃度が維持されるため、薬物の生物学的利用能が向上します。

ホットメルト押出プロセスに焦点を当てる 従来の製薬技術では、ホットメルト押し出し法を使用して API を ASD に調製し、それを粉砕して特定の粒子サイズの顆粒/粉末を取得し、その後、他の製剤成分 (結合剤、崩壊剤、潤滑剤など) と混合して錠剤にしたり、カプセルに充填したりします。

押し出し原理に基づく 3D 印刷プロセスでは、粉砕、造粒、錠剤化の手順を経ることなく、最終的な剤形を直接生成できます。上記のプロセスは、錠剤構造を設計することによって最適な薬物放出速度を達成できるだけでなく、従来の錠剤では実現が難しいパルス放出の問題も解決します。さらに、3D プリントされた薬剤製剤の処方構成は通常、よりシンプルです。これは、3D プリントプロセスが従来の錠剤製造プロセスとは異なり、錠剤製造を成功させるためにさまざまな追加の賦形剤を使用する必要がないためです。したがって、3D プリントされた医薬品では原材料や賦形剤との適合性の問題が少なくなり、3D プリントされた錠剤は一般に長期安定性が良好です。

アドバンスドメルトキャスティングは、Arburg パターンレスフォーミング (APF) 技術原理に基づいた 3D 印刷技術です。ポリマー賦形剤と API の混合物は、射出成形機の加熱されたバレル内で溶融され、溶融物はスクリューの回転によって印刷ノズルの先端に送られます。スクリューの移動中に輸送された溶融液滴は、圧電ブレーキによって均一に押し出されます。

溶融押出堆積法 (MED®) は、Triassic が開発した 3D 印刷技術です。その動作原理は、粉末状の原材料を連続供給混合装置に投入し、それを軟化または溶融して流動性のある半固体にし、事前に設計された幾何学的構造に従って層ごとに正確に積み重ねることです。他の 3D 印刷プロセス (固体堆積モデリングなど) とは異なり、MED® テクノロジーは粉末を出発材料として使用し、ワイヤに依存せず、より低い温度で製造できます。この連続プロセスでは有機溶剤を使用する必要がないため、より安全で、環境に優しく、シンプルです。

MED® 3D 印刷技術は、連続生産とデジタル属性を可能にします。柔軟な錠剤構造設計により、さまざまな困難な薬物放出曲線、迅速なプロトタイプ開発を実現し、臨床試験と商業供給を加速できます。同時に、FDA のコンプライアンスを満たしながら、医薬品の安全性と有効性を向上させます。上記の利点により、MED® 3D プリンティング技術は、難溶性薬物、胃貯留、結腸標的送達のソリューションを提供できます。 MED® 3D 印刷技術は、高度な PAT 技術を使用して各錠剤の継続的なリアルタイム監視と包括的なデータ記録を行い、すべての医薬品のオンライン品質管理を実現します。 MED® は柔軟な生産特性を備えており、臨床試験、商業供給、個別化薬物送達の生産能力ニーズを満たすことができます。

Triassic は、「Dosage Formulation by Design」(3DFbD®) デジタル処方開発プラットフォームの先駆者です。目標とする薬物動態曲線が決定されれば、それに応じてin vitro薬物放出曲線を導き出すことができ、これに基づいて錠剤構造を設計し、適切なポリマー材料と賦形剤を選択して薬物プロトタイプを調製することができます。このプラットフォームは、幅広い非結晶性および結晶性ポリマーを使用した 3D プリントに使用でき、固体粒子分散液や非晶質固体分散液の処方開発に適用できます。

さらに、アレイノズル設計により、さまざまな材料や複雑な構造の薬剤の大量生産を実現できます。錠剤構造設計は、難溶性 API の制御放出製剤の開発に使用され、API の放出はプログラムされた方法で達成されるため、API は適切な速度と用量で消化管内の特定の作用部位に放出され、吸収され、それによって薬物の経口バイオアベイラビリティが向上します。

さらに、MED® テクノロジーは、異なる放出挙動を持つ複合薬剤製剤を開発する能力を備えており、構造薬理学を通じて薬剤放出を柔軟に制御できる Triasone の利点を十分に発揮します。複合製剤を開発する場合、異なる API が異なるチャンバーに印刷され、異なる構造、表面積、遅延層の厚さで、薬物放出の開始時間、放出場所、放出速度を制御します。異なるチャンバーの設計により、異なる薬物動態を持つ API を 1 つの錠剤に組み合わせることができ、1 日 1 回投与用の複雑な複合製剤の開発が可能になります。

メルク/トリアス紀共同研究プロジェクト 写真提供: Triassic Merck の研究チームと Triassic の研究チームが共同研究プロジェクトに着手しました。このプロジェクトでは、MED® テクノロジーを使用することで、SAFC® PVA の安定した継続的な 3D プリントを実現できることが実証されました。同時に、印刷された錠剤により、難溶性薬物の溶解性を高める SAFC® PVA 賦形剤の利点が検証されました。

SAFC® PVA には、HME テクノロジー向けに特別に設計された賦形剤である Parteck® MXP など、さまざまな分子量のポリビニルアルコール賦形剤が含まれています。研究により、MED® テクノロジーの使用により、SAFC® PVA シリーズ賦形剤を 200°C で安定して連続的に印刷できることが示されています。この結果に基づき、研究チームはモデル薬剤としてフェロジピン（BCSクラスII低溶解性高浸透圧薬剤）を選択し、賦形剤としてParteck®MXPを選択し、製剤実現可能性および可溶化実現可能性の研究を実施しました。研究の結果、API は最大 40% の薬剤含有量で非晶質固体分散体 (ASD) として調製できることが示されました。研究の過程で、フェロジピンはPVAとの物理的適合性が良好で、PVAに対して可塑化効果があり、さらにPVAの印刷プロセス温度を下げることができることが判明しました。

全体的に、Parteck® MXP は MED® テクノロジーを使用して加工しやすく、フェンロジピン以外のさまざまな化合物との物理的適合性と製剤化の実現性が良好です。同時に、Parteck® MXP は高温でも安定しているため、溶解性が低く融点が高い API の処方開発に特に適しており、溶解性が低い API の処方開発の問題を解決します。

薬剤処方開発と連続生産、特に難溶性薬剤の溶解性改善における MED® 技術の利点が、Triasone と Merck のコラボレーションにつながりました。

全体として、Trias の MED® テクノロジーと Merck の可溶性 PVA 賦形剤は、このコラボレーションにおいて大きな相乗効果を示しました。両社の3Dプリント技術と賦形剤の性能に関する共通理解に基づき、コアシェル構造、マルチチャンバー構造、ハニカム/織り構造などの3Dプリント構造設計を使用することで、より複雑な薬物放出挙動を実現する可能性が高まります。

医薬品の3Dプリントを完全に実現するには、まだイノベーションが必要です。 3D プリント医薬品技術の広範な導入を実現するには、複数の業界と分野にわたる継続的なイノベーションが必要です。複数の技術を組み合わせ、異なる補助材料を使用し、異なる構造設計を実行することで、3D プリント技術の応用シナリオをさらに広げることができます。このように、3Dプリンティング技術は、低分子固形製剤の開発を可能にするだけでなく、ペプチドや核酸医薬品などの生物学的製剤の分野でも成果を上げることになるでしょう。

高度なデジタルツールを使用してインテリジェントな製造を実現することは、医薬品 3D プリント技術の長期的な発展に役立ちます。理想的には、デジタル設計と錠剤構造の正確な制御により、正確にプログラムされた薬剤の放出が可能になり、デジタル製造ソリューションにより、製造プロセス中のリアルタイムの検出と放出が可能になり、生産効率が向上し、製造コストが削減されます。 3D プリント技術は、制御の精度を向上させることで、より正確な胃腸への標的送達と薬物放出の制御を実現できます。インテリジェント製造の究極の目標は、高精度の製造を実現し、高品質でより安全かつ信頼性の高い医薬品を生産することです。

現在、プラスチックおよび金属業界における付加製造技術の急速な進歩は、製薬業界における 3D プリント装置およびプロセスの急速な反復を促進するでしょう。同時に、補助材料サプライヤーも、3D プリントのニーズを満たすために、既存のポリマー補助材料の品質特性を向上させることに取り組んでいます。

メルクは、さまざまな 3D 印刷技術のニーズを満たす新しいポリマー賦形剤を開発することで、SAFC® 賦形剤シリーズをさらに拡大することに取り組んでいます。この研究は、非常に意義深く、価値があります。効果的な賦形剤を選別することが、3D プリント技術を含む薬剤処方の開発を成功させる鍵となります。 3Dプリント技術のさまざまな分野の専門家の意見を集めることで、より優れた補助材料の開発に役立ちます。

Triassic は、Merck の SAFC® 賦形剤範囲内での新規賦形剤の研究に参加できることを楽しみにしています。メルクはまた、Triassic 社と協力し、さまざまなタブレットや異なる風味のチュアブルタブレットなど、小児疾患用の 3D プリント薬剤製剤の開発など、特別な製品の製造に 3D プリント技術を活用することを検討したいと考えています。

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