ミシガン州立大学: 3D プリントによる放射線不透過性複合ステント

出典: EngineeringForLife

臨床診療における移植可能な生体医学組織工学スキャフォールド (TES) の使用は急速に増加しています。通常、TES は、機械的サポートの提供、治療分子の送達、保護バリアの作成など、再生医療における重要な機能を実行するように設計されています。現在、これらの目的で臨床的に承認されている TES には、分解性ポリマーのヘルニア修復パッチや半月板代替品などのデバイスが含まれます。 TES が臨床的に受け入れられるにつれて、これらのツールを個別化医療に使用するのが現在の傾向です。これは整形外科用デバイスで最もうまく実証されており、外傷後の骨構造を修復するために、多くの場合治療の時点でオンデマンドで 3D プリントできます。ポリカプロラクトン (PCL) は、生体適合性、高い機械的強度、中程度の分解速度 (3 ～ 4 年) のため、整形外科用 TES の材料として主に使用されています。 3D プリントされたパーソナライズされた TES の前臨床研究では、FFF (Fused Filament Fabrication) はアクセスしやすく、低コストで、PCL の 3D プリントに使用できるため、デバイスの製造によく使用されます。ただし、PCL は FFF 印刷と互換性がありますが、文献に記載されている印刷パラメータは限られており、モデルの幾何学的特性を十分に考慮するには不十分です。

米国ミシガン州立大学の Erik M. Shapiro 氏のチームは、放射線不透過性の酸化ビスマス (Bi2O3) 添加ポリカプロラクトン (PCL) 複合材料を開発し、適用して、診断用 X 線技術、具体的には光子計数 X 線コンピューター断層撮影 (SPCCT) を使用した包括的な組織工学スキャフォールド (TES) モニタリングを可能にしました。まず、均一に分散した Bi2O3 ナノ粒子 (0.8 ～ 11.7 wt%) を含む PCL フィラメントを作製しました。次に、TES は複合フィラメントを使用して 3D プリントされ、小さな特徴と大きく張り出した形状に対応するために印刷パラメータが最適化されました。これらの複合 TES は、マイクロコンピュータ断層撮影 (µCT)、引張試験、および細胞適合性研究によって特徴付けられ、2 wt% Bi2O3 ナノ粒子によって引張特性が向上し、純粋な PCL と同等の細胞適合性が得られ、放射線学的識別性が優れていることが示されました。ラジオミック性能は、マウスモデルでµCTを使用して4および7wt% Bi2O3をドープしたPCL TESをイメージングすることによって検証され、生体内および生体外の測定値が良好に一致することが示されました。その後、複合フィラメントを使用して、CT 画像から得られた豚の半月板を 3D プリントし、対応する体外豚の脚に再移植しました。デバイスの位置と配置は、臨床 CT を使用して ex vivo 豚の脚を再画像化することで簡単に判断できます。最後に、SPCCT は、カラー K エッジ画像化を通じて体内に移植された半月板を明確に区別する新しい技術です。関連研究は、2024年5月17日に国際的に有名な学術誌「Advanced Functional Materials」に「3Dプリントされた放射線不透過性複合スキャフォールドとメニスカスのデバイス設計と高度なコンピューター断層撮影」と題する論文として掲載されました。

1. 革新的な研究内容<br /> この研究では、パーソナライズされた TES と高度な臨床モニタリング概念を組み合わせ、SPCCT を使用してデバイスのイメージング識別とモニタリングにおける画期的な進歩を達成しました。この目標を達成するために、Bi2O3 ナノ粒子を PCL と混合し、FFF 用のフィラメント材料に押し出すことで、放射線不透過性の高い TES の製造が可能になりました。 Bi2O3 ナノ粒子の質量分率が低い 3D プリントスキャフォールドは生体適合性が良好で、臨床サイズのデバイスは画像上で優れた放射能を示し、コントラスト対ノイズ比により、その場で周囲の組織と明確に区別できます。移植後の個別化された TES を監視するという最終目標を説明するために、この記事では、PCL ベースの半月板の製造に関する最近の研究と、市販の PCL 半月板代替品の入手可能性について説明します。まず、豚の脚をCTスキャンして実際の半月板の3Dモデルを取得し、4wt% Bi2O3シルク素材を使用して放射性類似半月板TESを3Dプリントしました。膝関節インプラント手術後、CT 画像検査により半月板の位置を正確に判別できます。豚の脚の SPCCT イメージングによりセグメンテーションがさらに強化され、ビスマスを含むボクセルの区別が可能になりました。

【均一な放射線不透過性シルク素材】
原位置および生体内モニタリングでは、TES がその構造全体にわたって均一な放射線不透過性を持ち、観察される検出可能な構造変化がデバイスの物理的変化の結果であることを保証する必要があります。 3Dプリント用の放射線不透過性シルク材料を作成するために、Bi2O3ナノ粒子（216 ± 37 nm、図1b、c）をFacilan PCL 100シルク材料と公称質量分率0.5〜15wt%で混合しました（図1a）。誘導結合プラズマ質量分析法（ICP-MS）により、調製された絹材料中のBi2O3の実際の含有量は0.2～11.7wt%の範囲であることが示されました。このわずかな偏差は他の研究で観察されたものと同様であり、混合プロセスによるものである可能性があります。調製されたシルク材料中のナノ粒子の均一性は、走査型電子顕微鏡を使用した後方散乱イメージングによって検証されました。 Bi2O3 ナノ粒子の質量分率は X 線減衰と直線的に相関するため、均一なシルク材料の調製は TES の放射線不透過性と移植後モニタリングに直接影響します。 3D プリントにシルク素材を使用する前に、シルク素材内のナノ粒子の分布を検証する必要があります。図 1d に見られるように、初期のシルク材料では、断面にナノ粒子が不均一に分布しています。このシェル構造のシルク素材が形成されると（図 1a.4）、その後の印刷プロセスでも変化しません。バッチ間の不均一性を排除するために、シルク材料の各バッチは、最終押し出しプロセス（図 1a.4）に少なくとも 2 回かけられました。

図 1. ポリカプロラクトン (PCL) と酸化ビスマス (Bi2O3) ナノ粒子 (NP) の複合材料から製造された均一な放射線不透過性シルク。
PCL を使用した 3D プリント TES のプロセスの最適化
PCL は、医療機器に望ましい多くの特性を備えた生体適合性ポリマーです。 FFF 印刷には適していますが、文献に記載されている印刷パラメータは限られています。融点や熱伝導率などの材料特性は、高解像度で TES を印刷する上で重要な要素です。 PCL は他のポリエステルに比べて融点が低いため印刷が難しいだけでなく、ナノ粒子の添加後の融点の変化も考慮する必要があります。 PCL フィラメントを使用した初期の 3D プリントでは、堆積したビーズからの熱放散が不十分なために、機能が不安定になり、プリントが失敗することがわかりました。純粋 PCL および複合フィラメントの溶融および凝固特性を理解するために、示差走査熱量測定 (DSC) が使用されました。純粋なPCL（0wt% Bi2O3）の結晶化温度（Tc）は29℃であり、室温に非常に近いことがわかりました（図2a）。 Bi2O3 ナノ粒子を添加すると、すべての複合材料の Tc が 33 ～ 35 °C の範囲で 0.8 wt% から 11.7 wt% に増加しました。対照的に、複合材料と純粋な PCL の両方の融点は、公開された文献の値である 60 °C と一致しています。

最も不利な条件（最低 Tc）での 3D 印刷問題を解決するために、純粋な PCL フィラメントが 3D 印刷の最適化に選択され、標準の Benchy 3D モデルを使用してテストされました（図 2b-e）。テスト中、ビーズが硬化する時間が長いため、特に 3D プリントが難しい状況として、サポートされていないオーバーハング (水平から 55° 未満) と、プリント時間が短いレイヤー (60 秒未満) の 2 つが特定されました。ノズルの直径と温度はすべてのケースで一定でしたが、印刷の移動速度、周囲温度、サポートの使用は他のケースの成功にとって非常に重要でした。特定のノズル温度に対する印刷移動速度の最適化は、Ortega らによる研究結果から得られました。さらに、寒い部屋（周囲温度 4°C）で印刷する場合、ベッドの温度を上げると、プリントベッドへのパーツの接着性が向上します。ベッド温度をさらに上げると、下部のプリントが変形する可能性があります。

図2 ポリカプロラクトン（PCL）印刷の最適化は熱流束の制御に依存する
【放射線透過性TESの引張特性】
本論文では、機械試験方法を使用して、印刷された TES の引張特性に対する Bi2O3 の質量割合の影響を調査しました。印刷後の TES の性能を評価するために使用した参照引張サンプルを図 3c (テスト前) と d (テスト後) に示します。引張試験片の設計は、40% の線形充填を備えた TES 構造を表しています。引張サンプルは一般的にクランプの近くで破損しましたが、一部のサンプルは中央の近くで破損しました (図 3d)。低質量パーセント複合材料（≤2 wt%）では、見かけの降伏応力と見かけの弾性率が統計的に有意に増加することがわかりました。性能の最大向上は、0.8 wt% Bi2O3（見かけの降伏応力 = 961 ± 28 kPa、見かけの弾性率 = 1.86 ± 0.005 kPa）で発生し、純粋な PCL と比較してそれぞれ 32% と 55% 増加しました（図 3a）。純粋な PCL と比較すると、どの複合材料でも降伏ひずみは変化しませんでした。

図3 放射線不透過性酸化ビスマス（Bi2O3）ナノ粒子の添加と溶融処理はポリカプロラクトン（PCL）フィラメントの引張特性に影響を与える
【放射線透過性複合材料の生体適合性】
Bi2O3 組成が線維芽細胞の付着、成長、代謝活動に及ぼす初期効果を評価するために 7 日間の研究を実施しました (図 4)。 3T3 線維芽細胞を 3D プリントされたスキャフォールド (0-11.7 wt%) 上で 7 日間培養すると、細胞はすべてのマトリックス上で増殖しました。初期の細胞付着は、0 wt% Bi2O3 (16.8 ± 13%) で最低となり、0.8 wt% (54.1 ± 23%) で最高となりました。初期の細胞播種における大きな偏差は、高度に多孔質の 3D 構造上に細胞を播種することが困難であることに起因する可能性があります。 7 日目には、異なる NP 組成に関して細胞数に大きな変化はありませんでした。純粋な PCL (0 wt%) は、おそらく初期の細胞播種量が少なかったため、最大の細胞増殖を示しました。代謝活動の結果も同様で、細胞が増殖するにつれて 1 日目から 7 日目にかけて大幅に増加しました。 2 wt% および 6 wt% 複合材料の代謝活性は初期の時点では純粋な PCL よりも低かったものの、Bi2O3 の質量パーセントの増加に伴って代謝が減少する明らかな傾向は見られませんでした。全体的に、これらの結果は、テストされた最大 Bi2O3 負荷量 11.7 wt% では、初期の細胞増殖にほとんど影響がないことを示唆しています。

図4 培養プロセス中、Bi2O3ナノ粒子とPCLの複合材料は7日以内に優れた生体適合性を示しました。
【放射性透明複合材料のX線減衰性能】
最適な Bi2O3 含有量の範囲を決定するための 3 番目の条件は、複合材料の X 線透過特性を監視できることです。この目的のために、組織をシミュレートした水性環境でマイクロCTイメージングを使用してフィラメントのX線強度を定量化することにより、Bi2O3の質量分率と放射能の関係を特徴付けました。 Bi2O3の増加は信号強度に正比例し、その比率は269 HU/wt%であることがわかりました（図5a）。これは、3D プリントされた構造物の放射能が Bi2O3 の質量分率に比例して 196 HU/wt% まで増加すると報告した Arnold らの研究結果よりも高い値です。しかし、Arnold らは 120 keV のスキャンエネルギーを使用したのに対し、この研究では前臨床生体内 CT の標準スキャンエネルギーである 90 keV を使用しました。 X 線スキャンのエネルギーが増加すると、K エッジと呼ばれる材料固有の減衰ピーク付近を除いて、材料の X 線減衰は一般的に減少します。ビスマスの K 端エネルギーは 91 keV であり、このピークに近い走査エネルギーによって、この研究で報告されたより高い崩壊率が説明できる可能性があります。

体外で計算された減衰と体内研究の関連性を検証するために、4.2 および 7 wt% の Bi2O3 ナノ粒子を含む TES をマウスモデルに移植し、体外イメージングを行いました (図 5c-e)。 TES は周囲の筋肉や軟部組織と明確に区別され、その信号範囲はマウスの骨と同じでした。体外スキャンと体内スキャンの比較を可能にするために、放射線透過性複合材料の信号はコントラスト対ノイズ比 (CNR) に変換されました。生の信号を CNR に変換すると、TES からの信号だけでなく周囲の組織からの信号も考慮されるため便利です。
図 5. µCT を使用して、in vitro 水環境および ex vivo マウスモデルでシルク材料の放射能を測定しました。
【SPCCT を用いた放射線透過性 TES の臨床的可能性】
人間の半月板と類似したスケールに基づいて、この論文では、分離された豚の半月板をデモンストレーションに選択しました。半月板TESを準備するために、死後の豚の脚を臨床CTスキャンにかけました。内側半月板を抽出し、「患者固有の」STL モデルに変換しました。図 6a、b は、そのような豚の脚のモデルの 1 つと、それに対応する半月板の再構築を示しています。その後、3Dプリントされた半月板を豚の脚に移植する準備として、半月板を外科的に摘出しました。 2枚の半月板は3Dプリントされ、元の脚に再移植されました。片方の半月板は正しい位置に移植されましたが、もう片方は間違った方向に移植されました。図 6d および e は、臨床 CT による複合 TES とそれに対応するアライメント/不整列の識別が容易であることを示しています。臨床現場では、半月板の再断裂やインプラントの故障などの有害事象を診断することは困難です。 MRI を使用した診断は、瘢痕組織と血管新生の増加により T1 および T2 信号が高強度に変化し、侵襲的な外科手術が必要になるため、困難で、多くの場合、決定的ではありません。この記事では、放射線透過性インプラントを使用した非侵襲性 CT を使用して強化診断を実行する方法を説明します。

図6 放射線不透過性組織工学スキャフォールド（PCL + 4wt% Bi2O3）を使用した個別化医療の可能性が、生体外ブタモデルで実証されました。
2. まとめと展望<br /> パーソナライズ医療の分野におけるバイオメディカルインプラントのエンドツーエンド製造への傾向は、バイオメディカルデバイスの 3D プリントの重要な推進力です。理想的には、これらのデバイスには、CT などの臨床画像診断装置による現場でのモニタリング機能も備わっている必要があります。ここでは、放射線不透過性の PCL フィラメントを準備して 3D プリントし、Bi2O3 ナノ粒子を組み込むことで、この目標に向けた重要な一歩を踏み出します。このプロセスでは、PCL および複合材料の再結晶温度が低い PCL TES (組織工学スキャフォールド) 向けに最適化された FFF 3D 印刷方法も提案されました。すべてのナノ粒子複合材料は、優れた機械的特性と生体適合性を備えていました。マイクロコンピュータ断層撮影（µCT）画像により、Bi2O3 が 1 wt% 増加するごとに CNR が 4.1 増加することが明らかになりました。 Bi2O3含有量が2.2重量%を超えると、複合材料は放射線学的に軟組織と区別でき、CNR値はマウスの骨の範囲に匹敵します。

さらに、放射線不透過性の 3D プリント TES は、体外整形外科用途における臨床的可能性を実証しました。解剖学的に正確な豚の半月板が放射線不透過性の複合材料から 3D プリントされ、ナノ粒子の質量分率が低い (4 wt% Bi2O3) にもかかわらず、移植後のデバイスの位置合わせを容易に識別できるようになりました。これらの複合 TES は、従来の CT で区別できるだけでなく、カラー K エッジイメージングを介した新しい臨床画像診断法である SPCCT にも適しています。 SPCCT イメージング後、ビスマスの独自の X 線減衰特性に基づいて、放射線不透過性の TES を生物学的構造から分離できます。これらすべての結果は、3D プリントされた複合 TES に低質量分率 (1 ～ 5.5 wt%) の Bi2O3 ナノ粒子を放射性添加剤として使用すると、前臨床および臨床デバイスの長期モニタリングに優れた性能を発揮することを示しています。

ソース：
https://onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1002/adfm.202404860

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