バイオアクティブマテリアルは3Dプリントを使用して血管モデルを構築します

出典: EFL Bio3Dプリンティングとバイオ製造

血栓症は心血管疾患（CVD）の主な原因であり、世界中で重大な罹患率と死亡率を引き起こしています。しかし、血栓症の研究に使用されている現在の動物モデルやin vitroシステムには限界があり、人間の複雑な血管構造や血行動態を適切にシミュレートすることはできません。これらの制限により、血栓症のメカニズムのより深い理解と新しい治療法の開発が妨げられています。新たな方法として、バイオプリンティング技術は、構造と機能において自然の血管を模倣した生体模倣血管モデルを構築する可能性を示しています。バイオプリンティングは、細胞、成長因子、生体材料の3次元空間配置を正確に制御することで、複雑な構造を持つカスタマイズされた組織構造を生成することができ、血栓症研究のための新しいプラットフォームと可能性を提供します。

これを踏まえ、シドニー大学のLining Arnold Ju氏らは、血栓症研究におけるバイオプリンティング技術の応用を検討し、心血管疾患の主な原因としての血栓症の重要性を強調し、従来の研究方法の限界を指摘した。この記事では、バイオプリンティングによって血管の構造と機能をシミュレートする方法と、細胞と生体材料を正確に空間配置することで複雑な血管モデルを構築する方法について説明します。マルチマテリアル印刷やマイクロ流体統合などのバイオプリンティング技術の最近の進歩について説明します。これらの技術は、より生理学的に関連のある血栓症モデルの開発に役立ちます。同時に、この記事では、より高度なバイオマテリアルの開発や印刷プロセスの標準化など、バイオプリンティング分野が直面している課題についても提唱しています。

図 1 血管壁の構造と機械的力動脈、静脈、毛細血管の血管壁の構造を示しています。血管壁の構造は、内膜、中膜、外膜の 3 つの層で構成されています。内膜は内皮細胞 (EC) で構成され、中膜には平滑筋細胞 (SMC) と弾性繊維が含まれ、外膜は主にコラーゲン繊維で構成されています。さらに、せん断応力、円周応力、軸方向応力など、血管が受ける主な機械的力についても説明します。せん断応力は、血管壁に対する血流の摩擦であり、流速、せん断速度、流体の粘度、血管内腔の半径によって影響を受けます。円周方向の応力は血管壁に対して接線方向に作用する力であり、軸方向の応力は血管の縦軸に沿って作用する力です。これらの力は、内皮細胞の機能と血管の恒常性において重要な調節的役割を果たします。せん断応力の変化は内皮細胞の機能不全を引き起こし、血栓形成のプロセスに影響を与える可能性があります。

図 2 せん断誘発性血小板活性化/凝集せん断誘発性血小板活性化/凝集 (SIPA) は、血流せん断応力に対する血小板の生物学的反応であり、通常、血液が狭窄部を通過するとき、または高せん断速度条件下で発生します。このプロセスには、フォン・ヴィレブランド因子 (vWF) の放出、血小板の形態と受容体の結合の変化、血小板の凝集、細胞内シグナル伝達経路の活性化が関与します。高いせん断応力下では、血小板 GPIb と vWF の相互作用により血小板の接着と活性化が開始されます。活性化血小板は、アデノシン二リン酸（ADP）やトロンボキサンA2（TxA2）などの複数のアゴニストを放出し、血小板凝集と血栓形成をさらに促進します。

図 3 バイオプリント血管導管の準備まず、MRI、CT、その他の医療用画像技術を使用することで、血管ネットワークと細胞の構造、サイズ、空間配置に関する詳細な情報を取得できます。これは、患者固有の血管チャネルを設計するために非常に重要です。次に、バイオプリンティングに適したバイオインクが選択されます。バイオインクは通常、バイオプリンティングの成功を確実にするために適切なレオロジー特性と機械的特性を備えたハイドロゲルで構成されています。細胞の選択も同様に重要です。たとえば、内皮細胞 (EC)、平滑筋細胞 (SMC)、線維芽細胞を選択して、本来の血管の構造と機能を正確に再現することができます。さらに、バイオインクの生物活性成分も、印刷性、構造的完全性を確保し、細胞の成長と機能をサポートするために必要な要素の 1 つです。

図 4 血管構造を作製するためのインクジェットバイオプリンティング細胞とゼラチンの混合物と層ごとのインクジェット印刷法を使用することで、研究者は特定のサイズと機能を備えた血管チャネルを構築することに成功しました。これらのチャネルは、顕微鏡レベルで実際の血管の形態を模倣するだけでなく、内面にヒト臍帯静脈内皮細胞 (HUVEC) の単層を形成し、血漿タンパク質やデキストラン分子に対するバリア機能を発揮します。さらに、電気液滴噴射（EHD）インクジェットバイオプリンティングにより、最小30μmの寸法を持つ微小血管構造の高解像度製造が実現しました。このプロセスでは、Pluronic F127 を犠牲テンプレートとして使用し、ヒト真皮線維芽細胞 (HDF) を含む GelMA を永久マトリックスとして使用しました。内皮化は、犠牲テンプレートを除去して機能的な内皮層を形成することによって達成されました。

図 5 血管構造を作製するための押し出しベースのバイオプリンティング。血管構造は、自由形状可逆埋め込みハイドロゲル (FRESH) 技術を使用した心臓モデルのマルチスケール血管ネットワークの構築や、印刷速度を調整した SWIFT 法を使用した異なる直径の管状構造の作製など、押し出しバイオプリンティング技術を使用して作製されました。研究者らはまた、同軸押し出し技術を使用して、ヒト臍帯静脈内皮細胞（HUVEC）とヒト動脈平滑筋細胞（HASMC）をさまざまなバイオインクに封入し、その後、同軸ノズルから押し出して、生体内の細胞配置をシミュレートした二重層中空繊維を形成した。さらに、アルギン酸を外層材料として、コア細胞懸濁液を内層材料として用いて、平滑筋細胞の誘導自己組織化により二重層構造の血管モデルを形成する研究もある。

図 6 フォトリソグラフィーに基づくバイオプリンティングは、血管構造の製造に使用されます。光硬化バイオプリンティング技術は、高精度かつ高解像度の組織構造を生成できるため、細胞に優しいバイオプリンティング用途に特に適しています。この画像は、デジタル光処理 (DLP) バイオプリンティング技術を使用して製造された血管モデルを示しています。このモデルは、深さ 1.7 mm、解像度 200 ～ 350 μm の内部マイクロチャネルを備えています。さらに、従来の画像機器の浅い画像化深度の制限を克服するために、本研究では深部可視化のために光音響顕微鏡（PAM）が使用され、深さ 3.6 mm の血管構造を観察できるようになりました。これらの 3D プリント構造は一般的に壊れやすいものですが、電気紡糸繊維や 3D プリントされた足場などの強化材料をバイオインクに組み込むことで、機械的強度と弾力性を大幅に向上させることができます。

図 7 バイオプリンティング技術と血管組織の修復および再生の進歩関連する進歩には、合成ポリマーベースのバイオインクを使用したナノ複合ハイドロゲルとデュアルネットワーク (DN) ハイドロゲルの製造が含まれ、血管導管の機械的強度と靭性が向上します。構造と生物学的機能の両方において天然血管の特性を模倣した小径静脈カテーテルをバイオプリントするために使用される伸縮性 DN ハイドロゲルバイオインクシステムを示します。このハイドロゲルは優れた強度と延性を示し、引張強度、ヤング率、引張ひずみ、破裂圧力のすべてがマウスの静脈よりも優れており、天然の血管に似た主要な特性を示しています。さらに、図には、体積バイオプリンティングと溶融電着技術を組み合わせて製造された、優れた機械的特性を持つ血管カテーテルも示されています。これらのチューブは、構造的に天然の血管の多層構造を模倣しているだけでなく、高圧や曲げにも耐えることができ、バイオプリントされた血管モデルの臨床応用に新たな可能性をもたらします。

まとめ
この記事では、血栓症研究におけるバイオプリンティング技術の応用についてレビューし、人間の血管系と血行動態の状態を模倣する利点を強調します。記事は、心血管疾患が世界中で主要な死亡原因の一つであると指摘している。その主な原因である血栓症はメカニズムが複雑で、既存の研究方法には限界がある。バイオプリンティングは、生体適合性のある血管モデルを構築するための新しいアプローチを提供し、血栓症のメカニズムのさらなる研究に役立ちます。

ソース：
https://doi.org/10.1016/j.bioactmat.2024.08.040

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