楊華勇院士が31機関の55人の著者による74ページのレビューを主導した。組織/臓器再生の3Dプリントにおける中国の科学研究の進歩

出典: バイオデザイン・製造 (BDM)

医療技術革命の波の中で、生物学的 3D プリンティングは従来の治療パラダイムを打ち破り、外科的切除から再生医療への破壊的な変化を引き起こしています。バイオデザイン・アンド・マニュファクチャリング（BDM）ジャーナルは、「BDM 分野地理フロンティア」という新しいコラムを開始しました。このコラムでは、国を一つの次元として、医学と工学の交差点におけるイノベーションの状況を深く分析し、記事を通じて国の科学研究の強さを見抜きます。

日本、イスラエル、英国、アイルランドに続き、このコラムの4番目の記事は中国に焦点を当てています。楊華勇院士と何勇教授の指揮のもと、中国における組織/臓器再生のための3Dプリンティングに関するテーマ別レビューが、1年かけて31の大学や機関の55人の学者によって共同執筆されました。現在、オンラインで公開されています。

ハードコア分解：3Dバイオプリンティングの核となる原理と進化

組織再生のためのバイオ 3D プリンティングは、主に分解性材料と細胞を含んだバイオインクを中心に展開されます。このプロセスは 4 つの段階に分けられます。

フェーズ 1: 物理的および化学的要因を使用して組織の修復を加速するための無細胞生物学的足場の準備フェーズ 2: 生物学的活動と機能をより正確にシミュレートするための細胞を含む足場の製造フェーズ 3: 特定の生物学的組織の部分的な再構築を達成し、基本的な生物学的機能を回復するフェーズ 4: 人工心臓や人工肝臓などの臓器の再構築と完全な生物学的機能の実現

さらに、この技術進化には補助的な段階も含まれています。それは、チップ上の臓器やオルガノイドなどの試験管内組織モデルを使用して生物学的機能をシミュレートし、それによって生理学的プロセスのより深い理解を促進し、組織再生戦略を最適化することです。

図 1 組織再生のための生物学的 3D プリンティングの進化。現在、私たちは第 2 段階から第 3 段階への移行期にあります。この飛躍には、生物組織の多機能性、高精度、自己組織化特性に関する徹底的な調査と研究が必要です。人体のさまざまな組織/臓器は、それぞれ独自の生物学的機能と生理学的特性を持っています。たとえば、筋骨格系は組織の強度と柔軟性を重視し、神経系は電気信号の正確で迅速な伝達を優先し、循環器系は密閉性と開存性を重視します。したがって、統一されたトップレベルの設計を追求することに加えて、特定の組織固有の特性に基づいて設計をカスタマイズし、特定のニーズを満たす必要もあります。これには、臨床医、エンジニア、材料科学者を含む研究チェーン全体のすべての関係者間の緊密な協力が必要であり、共同でバイオプリンティングの開発を推進する必要があります。

このレビューの目的は、組織再生の分野における 3D プリントの進歩を調査することであることを明確にしておく必要があります。したがって、対象範囲は、組織の再生を促進できる分解性材料と細胞を含んだバイオインクの 3D プリントに限定されます。非分解性材料は、このレビューの議論の範囲には含まれません。

最先端の洞察：「移植可能な臓器の製造」の複雑な課題をどう克服するか

組織工学から臓器工学へ：

自然組織では、その複雑な構造特性、生化学信号の正確な伝達、細胞集団間の密接な連携が共同して生物組織の自発的な統合を促進し、それによってさまざまな生命活動を効果的に実行します。この複雑さにより、完全な機能を備えた生物学的組織/臓器を体外で再構築することは極めて困難な作業となります。現在、組織工学研究は主に組織修復段階、つまり細胞外マトリックスや細胞を体内に移植することで周囲の組織の再生と修復を促進することに焦点を当てています。しかし、これらの移植された組織工学スキャフォールドは通常、限られた生物学的機能しか持たず、周囲の細胞の成長、分化、移動を誘発するために、主に表面構造や成長因子などの物理的および化学的特性に依存しています。

「移植可能な臓器」の創出を目指す上で、私たちは精密な製造、安定した移植、長期生存という3つの主要な課題に直面しています。まず、自然生物は最小限の消費で最大限の利益が得られるように最適化されています。現在の 3D バイオプリンティングでは、特に材料構成、多層構造、幾何学的形状の正確な複製という点で、生体模倣構造のシミュレーションに限界があります。第二に、軟部組織の再建では、全体的な強靭性と局所的な柔らかさのバランスをとる必要がある固定と縫合の課題に直面します。最後に、神経血管新生は、3D プリントされた人工組織の長期生存にとって非常に重要です。多層血管ネットワークシステムは、必要な栄養素と酸素を供給し、細胞のアポトーシスを防ぎ、長期生存を促進します。神経調節機構は再生微小環境を最適化し、組織の再生と回復を促進する上で不可欠な役割を果たします。神経血管新生は組織の基本的な生理学的要件であり、人工組織の全体的なパフォーマンスと機能回復を向上させる重要な要素です。

図2 移植臓器の製造における課題科学的研究から臨床応用まで：

臨床製品は患者の健康と生命の安全に直接影響を及ぼします。したがって、安全性と有効性の厳格な規制が重要です。 3D バイオプリンティング技術は科学研究で広く使用されていますが、臨床応用はまだまれです。一方で、臨床トランスレーショナルリサーチはまだ初期段階にあり、他方では政府部門も体系的かつ包括的な監督・評価システムを確立する必要があります。 3D プリント製品は、臨床治療用途において、医療機器と医薬品の 2 つのカテゴリに大別できます。医療機器は主に物理的な手段や補助的な機能を通じて治療目的を達成し、その作用機序は薬理学、免疫学、代謝に依存しませんが、医薬品は人体の生理機能を調節することを目的としています。現在、市場に出回っているほとんどの 3D プリント製品は医療機器のカテゴリーに属しており、臨床応用には医療機器登録証明書が必要です。 3D プリント製品に薬物送達システムなどの医薬品成分が含まれている場合、それは医薬品または医薬品とデバイスの複合製品とみなされ、医薬品登録証明書が必要になる場合があります。医療機器と比較すると、医薬品の研究、開発、生産プロセスはより複雑であり、技術と設備に対する要件もより厳格です。特に、3Dプリント製品に生物剤（細胞、抗体、ワクチンなど）が含まれる場合、その管理は生物剤の特定の特性（生物活性、免疫原性など）に基づいて行う必要があり、関連する臨床試験プロセスはより複雑で厳格になる可能性があります。

中国では現在、医療用3Dプリント用に承認されている材料は、主にチタンやタンタルなどの無機非分解性材料に限られています。このタイプの材料は不活性度が高く、規制上の承認は比較的簡単です。しかし、このタイプの材料は主に機械的な連結によって組織と結合しますが、強度が弱く、炎症やアレルギーなどの副作用を引き起こしやすいです。したがって、将来の開発動向としては、組織再生のための分解性材料の探索と開発が進む傾向にあるでしょう。研究者は研究プロセスを加速するために規制政策を緩和することを望んでいますが、規制の観点からは、ライフサイクル全体を通じて安全性を確保するために、体内での分解性人工インプラントの分解プロセス、代謝物、および宿主組織との相互作用の包括的な評価を実施する必要があります。したがって、研究から臨床応用への変革プロセスには、段階的な段階的開発戦略を採用する方が実用的である可能性があります。たとえば、3D プリントされた医療製品の製造では、臨床現場で広く使用されている材料や、簡単な変更のみを必要とする材料を優先することができます。しかし、長期的な視点で見ると、生分解性材料、薬剤を充填した材料、生物剤を充填した材料が今後の研究の重要な分野となり、医療用 3D プリント技術の発展を促進する上で大きな意義を持つことになります。

図3: 3Dプリント医療機器の監視における全プロセス品質管理と全ライフサイクルリスク管理
中国の知恵：この分野における中国の研究レイアウトと革新的な成果

中国の研究チームが3Dバイオプリンティング技術で大きな進歩を遂げた。印刷材料に関しては、光硬化性インクの標準化が推進され、分解性骨材料、多機能グリセロールハイドロゲル、3D印刷用の熱硬化性エラストマーなどの新しい印刷材料が開発され、バイオメディカルエンジニアリング分野に、より安全で効率的な材料ソリューションを提供しています。印刷技術の面では、研究作業は主に光硬化印刷と押し出し印刷という 2 つの中核技術経路に焦点を当てています。ステレオリソグラフィーは高精度かつ多材料のバイオプリンティングにおいて大きな進歩を遂げ、複雑な生物学的構造の精密な構築への新たな道を切り開きました。同時に、押し出し印刷は印刷ウィンドウの最適化と高細胞密度印刷の実現においても大きな進歩を遂げ、バイオプリンティングの機能性をさらに高めています。印刷方法の探求において、研究チームはボリューム印刷、マイクロナノ印刷、埋め込み印刷、グラデーション印刷、圧電材料印刷、空間印刷などの一連の主要技術について徹底的な研究を実施しました。これは、3D バイオプリンティングの応用範囲を拡大するだけでなく、将来の生物医学研究や臨床応用にもさらなる可能性をもたらします。さらに、中国の研究チームは、高度なバイオニック生理学的環境シミュレーションを通じて、疾患モデリング、薬物スクリーニング、再生医療研究を加速することを目指して、臓器オンチップおよびオルガノイド技術の開発にも取り組んでいます。

図 4 生物学的 3D プリント技術の進歩組織再生戦略の探求において、中国チームの研究内容は人体の複数の主要な生理学的システムをカバーしています。その中でも、バイオセラミックス足場、多細胞足場、組織工学骨、骨軟骨再生、骨格筋再建など、骨格筋系が最も注目を集めています。 2番目は循環器系で、主な研究対象には人工血管、多層血管構築、機能的血管構造、幹細胞印刷などがあります。次は神経系で、神経再生や脊髄損傷の修復などが研究テーマとなっています。呼吸器系の研究は気管のバイオエンジニアリングに焦点を当てており、生殖器系の研究は海綿体組織の修復に関係しています。免疫系や消化器系に関する研究も行われていますが、その範囲は比較的狭く、中核機能にはまだ触れられておらず、それぞれ皮膚の修復と血管化された肝臓組織の構築のみとなっています。注目すべきは、泌尿器系と内分泌系は未開拓のままであり、関連分野の研究潜在力は大きく、将来の科学研究探究の「ブルーオーシャン」領域になると期待されていることです。

このレビューでは、約30の中国の研究チームの研究進捗状況をまとめ、再生医療分野における3Dプリントの最先端動向を包括的に示しています。スペースの制限により、ここでは3つの研究のみを紹介しています。より包括的な研究の進捗状況を知るために、このレビューの完全な英語版をお読みください。

図5 組織修復戦略の進歩 1. 西安交通大学の何建康教授チーム：生分解性インプラントの臨床応用

生分解性インプラントは組織工学において極めて重要であり、組織再生のための一時的なサポートとして、次世代の臨床医療インプラントになることが期待されています。何建康教授のチームは、特に軟組織工学の分野において、パーソナライズされた足場の付加製造において大きな進歩を遂げました。研究チームは製造技術を最適化し、正確に制御された構造を持つ生分解性の足場を製造しました。この足場は、移植後に欠損部によく適応し、細胞の増殖と分化を促進することができます。研究チームはまた、足場における天然組織の機械的特性を模倣するという問題も解決し、乳房組織の再建と気管の修復において良好な結果を示した。空軍医科大学西京病院と協力し、カスタマイズされた柔軟な生分解性乳房インプラントの世界初の臨床試験を実施しました。31件の症例で、インプラントが宿主組織と効果的に融合し、組織の成長をサポートできることが示されました。また、唐渡病院と協力し、生分解性気道スプリントを使用した気管吊り上げ技術を提案し、22件の臨床応用を完了し、良好な結果を得ています。これらの臨床試験は目覚ましい承認を獲得し、臨床応用における付加製造された生分解性インプラントの幅広い可能性を浮き彫りにしました。

図6 分解性インプラントの臨床応用 2. 上海交通大学第9病院の郝永強院長チーム：骨・軟骨修復の臨床応用

骨・軟骨欠損の修復は整形外科において解決すべき緊急の課題です。従来のインプラント材料と比較して、バイオ3Dプリンティングによって製造されたパーソナライズされた活性骨/軟骨は、生物学的活性、骨/軟骨誘導性、パーソナライズされた設計などの利点があり、臨床応用の幅広い見通しがあります。ハオ・ヨンチアン所長のチームは、この分野における生物学的3Dプリントの応用を探求することに尽力しており、効果的で安全な治療を実現し、この技術を研究室から臨床実践へと推進することを目指しています。研究チームは、高精度かつ優れた性能を備えた多層成長因子複合スキャフォールドを開発しました。また、骨髄間葉系幹細胞を搭載した複合スキャフォールドを開発し、天然の骨と軟骨組織を模倣した3層スキャフォールドを設計・製造し、軟骨と軟骨下骨の同時再生を実現しました。コンピュータ支援設計および製造技術を使用して、ヤギの大腿骨頭に似た二相性の足場が構築され、軟骨と骨の一体構造が実現されました。さらに、研究チームは、人工エクソソームを軟骨の修復や変形性関節症の治療に使用する可能性についても調査しました。骨欠損修復におけるバイオプリンティングの課題に対処するため、研究チームは、急速な内部血管新生機能と持続的な骨誘導性生体活性を備えた階層的な多孔質スポンジのような足場を作成しました。彼らはまた、血小板濃縮血漿をシステムに組み込み、血管の成長と骨の再生を大幅に促進する活性骨修復足場を作成しました。研究チームは初めて、患者の多血小板血漿をベースにしたバイオインクと複合スキャフォールドを臨床現場で使用し、患者の骨欠損の修復と再建を行った。これは世界初の関連臨床応用事例であり、整形外科再生医療の今後の発展にとって重要な指針となる意義を持つ。

図7 骨・軟骨修復の臨床応用 3. 浙江大学のHe Yong教授チーム：移植可能な気管の作製

浙江大学の何勇教授のチームは長年、大規模なアクティブ構造物の試験管内製造研究に取り組んできました。大規模印刷組織における血液供給の困難さと細胞の長期生存の問題を解決するために、研究チームは、多層血管ネットワークを含む結合組織の効率的な構築を実現する同軸生物学的3D印刷法を提案しました。印刷された組織の強度が低く、臨床ニーズを満たすのが難しいという問題に対応して、研究チームは、印刷された組織の強度を迅速かつ効果的に向上させることができるバイオコンクリートの設計を提案しました。同時に、印刷精度と安定性を向上させるために、光硬化バイオインク形成の理論体系と評価指標を確立し、バイオインクの標準化の推進に尽力し、高精度のマルチマテリアル印刷装置を開発しました。上海肺病院の陳昌教授のチームと協力し、活動気管の長いセグメントの完全な製造を実現し、人工臓器が移植され、長期間生存できることを証明しました。

図8: 移植可能な気管の作製
見通し

時間と空間の制約を打ち破ることは、人類が常に追い求めてきた偉大な夢です。空間的次元では、宇宙の謎を深く探究し、恒星間移住という壮大な目標を達成することに熱心であり、時間的次元では、人生の旅を延長し、老化した臓器を置き換えることを望んでいます。実際、3D バイオプリンティングの開発の初期段階では、この技術を使って移植可能な臓器を作成することが考えられていました。しかし、研究が進むにつれて、移植可能な臓器を作成する作業が極めて困難であることが科学者によって徐々に認識され、2010年以降、「臓器印刷」の話題は徐々に世間の注目から消えていきました。しかし近年、3Dプリント技術が急速に発展しており、移植可能な臓器の製造というテーマを再検討する時期が来ていると考えています。道のりはまだ長く、困難に満ちていますが、この目標はもはや純粋なSFのシナリオではありません。

図 9 臓器工学: 外見の類似から精神の類似へこの目標に向かうには、まず、よりバイオニックな設計、より正確な印刷、よりアクティブなインクを実現する方法に焦点を当てる必要があります。現在の製造能力の限界を考慮すると、バイオニック設計はエンジニアリング実装能力と一致させる必要があり、同時に、より高レベルのバイオニクスの追求は、製造技術の進歩を促進し、より正確な印刷効果を実現し続けるでしょう。さらに、バイオインクはテクノロジーシステム全体の基礎として、その性能も継続的に最適化する必要があります。今後の研究では、人工知能の手法を組み合わせてバイオインクの反復を加速し、さまざまな組織や臓器の発達プロセスに適合するインテリジェントな応答性バイオインクを設計することに重点を置く必要があります。

臓器再生の基礎研究において、神経化と血管化の構築の成功は重要な節目であり、大規模な人工組織の活動を保証するために不可欠であり、生物組織の機能化の基本的な前提条件でもあります。しかし、自然組織内の毛細血管網や神経終末は通常マイクロメートルスケールであるのに対し、臓器全体の大きさはデシメートルスケール以上に達する必要があります。ミクロからマクロまでのこのクロススケールの精密構築プロセスには、製造技術に対する要求が極めて高くなります。

3D プリンティングの産業応用の道筋では、細胞治療への貢献が将来的に焦点となるでしょう。現在、幹細胞療法は主に細胞や細胞微粒子の直接注入によって行われていますが、この方法によって提示される細胞の状態は体内の実際の環境とは大きく異なります。対照的に、生物学的足場を幹細胞の正確な送達のためのキャリアとして使用し、構造設計を通じて細胞の行動を誘導および制御することで、細胞が実際の状態に近い「ミニ組織」を形成するように促すことができます。この戦略により、細胞療法から「ミニ組織」療法へのパラダイムシフトが達成され、臨床治療に新たな視点と道筋がもたらされると期待されています。

執筆チーム：西安の研究者であるハオ・ヤンガン大学からのハオ・ヨンキアの研究者エッサン・ザイオン・ペン教授、そしてティン・ユア大学のXie Maobin教授ONG Polytechnic University;浙江大学の研究員Yin Jun氏、研究員Zhou Hongzhao氏、教授Ma Liang氏、研究員Yu Mengfei氏、研究員Fu Jiayin氏、教授He Yong氏、院士Yang Huayong氏。

オリジナル記事（https://doi.org/10.1631/bdm.2400309）を読んで、中国のトップ研究室の最新の動向を把握してください。

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