犠牲繊維製造のための 3D ハイドロゲルの溶融静電印刷

寄稿者: Li Chen、He Jiankang 寄稿部署: 西安交通大学機械製造システム工学国家重点研究室

生物学、医学、薬学における 3D 組織モデルの普及に伴い、従来の 2D 細胞培養技術の限界が認識されるようになっています。3D 組織モデルでは、より正確な結果が得られますが、これは主に、よりリアルな細胞環境を作り出す能力に依存しており、3D 組織モデルの細胞間および細胞質の相互作用は生体内の条件に近いためであり、これらの人工 3D 組織は、再生医療の組織代替物としても使用できる可能性があります。しかし、細胞マトリックスと細胞密度の制限により、0.6 mm ～ 1 mm のサイズの人工 3D 組織モデルを作成することは依然として大きな課題となっています。さらに、人工 3D マトリックスは、複雑な細胞相互作用を可能な限りシミュレートし、3D 環境での細胞の付着、生存、増殖を促進する必要があります。

上記の問題に対処するため、ヴュルツブルク大学の機能材料およびバイオファブリケーション研究所の研究者らは、熱感受性材料で作られた犠牲足場を使用し、それをハイドロゲルに統合してバイオニック微小血管ネットワーク構造を作成する製造戦略を提案しました。犠牲熱感応性材料スキャフォールドは、溶融静電印刷技術を使用して印刷され、高精度のマイクロ流体テンプレートを製造します。このテンプレートは、25°C を超えるハイドロゲル前駆体溶液で満たされ、25°C 未満でハイドロゲルと融合して、高精度の灌流可能なバイオニック微小血管ネットワークを形成します。彼らが製造した二股構造の平均直径は87μm～275μmで、流路内に細胞を注入することで、3日以内にしっかりとした生物学的に機能する内皮層を素早く形成することができた。

研究者らはさまざまな顕微鏡技術を使用して、マイクロ流体チャネル内の細胞の核、CD31、Fアクチンを染色して評価し、3D フローチャネル内の細胞の形態とレオロジー的付着を調べました。結果は、細胞が内腔表面に均一に付着しており、細胞数が多いことを示した（図1A）。内皮細胞によって形成された内皮単層がマイクロチャネルの表面を均一に満たしていることがわかります（図1B）。研究者らは、内皮化マイクロ流体チャネルの 3 次元モデルの再構築に基づいて、分岐流路内の細胞培養培地の数値流動シミュレーションも実行しました (図 1C)。解析の結果、培地の速度は分岐を通過する際にわずかに増加しましたが、壁面せん断応力には大きな影響がないことを示しました。異なる分岐角度を持つマイクロ流体の流れを数値的にシミュレートすることにより、3 つの異なるマイクロチャネル設計に対する分岐角度の影響を分析しました (図 3D)。解析により、流体速度とせん断応力は分岐角の増加に伴って大きく変化しないことがわかりました。

図 1 マイクロチャネル内皮化の特性。 (A) マイクロ流体チャネル腔上の CD31 陽性内皮単層の 3D 画像。 (B) 内皮層を含む無傷のマイクロ流体チャネルの多光子イメージング。 (C) 埋め込まれた微小血管内の流れの数値解析。 (B) の内皮化サンプルの幾何学的特徴に基づいた 3D モデルにおける細胞培養培地の灌流のフロープロファイルと誘導壁せん断応力。 (D) 異なる分岐角度を持つマイクロ流体チャネルのパラメトリック 3D 設計における血液灌流の計算されたフロープロファイルと誘導される壁面せん断応力。

内皮の透過性を調べるために、研究者らは 2 つの異なるサイズのフルオレセインイソチオシアネート標識デキストラン (20 kDa と 200 kDa) を使用し、デキストラン注入開始時と注入後 2 時間におけるハイドロゲルマトリックス内での拡散を観察しました (図 2A)。内皮層によって提供されるバリア機能は、内皮化マイクロチャネルと非内皮化マイクロチャネル内および周囲のハイドロゲルマトリックスの蛍光強度を測定することによって評価されました。結果は、内皮層の存在により、両方の鱗片状デキストランのハイドロゲルマトリックスへの拡散が大幅に減少することを示した（図2B）。 20 kDa および 200 kDa デキストランを注入した後、内皮化流路で観察された周囲のハイドロゲルへの拡散は、非内皮化流路と比較して約 25% および 30% 減少しました (図 2C、D)。結果は、マイクロチャネル内の内皮層が血管のバリア機能を模倣するのに十分であることを示しました。

図 2 蛍光標識デキストランを使用して、マイクロ流体チャネル内の内皮層の透過性をテストしました。 (A) マイクロチャネル内でデキストランを灌流してから0～2時間後の蛍光画像。左: 20 kDa デキストラン、右: 200 kDa デキストラン。 (B) 内皮層の有無によるマイクロチャネル間の拡散速度の比較：ハイドロゲルに拡散するデキストラン分子の蛍光強度。 (C、D) 2つのスケールでのデキストラン拡散率の計算。

この方法により、内皮機能を備えた灌流可能な生体模倣微小血管ネットワークをうまく作製できましたが、まだ改善の余地があります。例えば、溶融静電印刷で印刷された犠牲足場にハイドロゲル前駆体溶液を充填する場合、足場の機械的特性が悪いため、印刷された足場の形状を維持できず、ハイドロゲル内に期待どおりにマイクロチャネル構造を形成できません。また、複雑な構造のマイクロ流体チャネルを製造する場合、すべてのチャネルの成形精度を保証することはできません。将来的には、材料の特性とハイドロゲル前駆体溶液との組み合わせ方法を変更することで、これらの問題を克服できる可能性があります。マルチマテリアルプリンティングと組み合わせることで、より高い成形精度と安定性を備えた人工3D組織モデルを製造できます。

参考文献:
Ryma, M., Genç, H., Nadernezhad, A., Paulus, I., Schneidereit, D., Friedrich, O., Andelovic, K., Lyer, S., Alexiou, C., Cicha, I., Groll, J., 犠牲フィラメントのプリントアンドフューズ戦略により、3D ハイドロゲル内に機能的な内皮を持つ生体模倣構造の灌流可能な微小血管ネットワークを実現。Adv. Mater. 2022, 34, 2200653. https://doi.org/10.1002/adma.202200653

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