SUSTC の Xuetao Shi 氏と SUSTC の Ji Liu 氏、ACS Nano: 機能的な血管構造を構築するための強力な PVA ベースのハイドロゲルの 3D プリント

臨床的には、人工血管は、病気や感染、外傷を受けた血管の置換や修復によく使用されます。血管移植片には通常、実際の血管に適合するサイズと構造、縫合糸の移植を確実に行うための優れた機械的特性、および血栓症を回避するための優れた血液適合性が求められます。しかし、人体の血管系は複雑で、分岐した血管、相互に連結した血管網、弁など、多くの微細で複雑な構造が含まれています。これらの位相構造は、血管機能の実現に不可欠です。しかし、精密医療や個別化医療のニーズを満たすために、自然の血管の複雑な構造と機能を再現できる血管構造を準備することは依然として困難です。

この問題を解決するために、華南理工大学の石学涛教授チームと南方科技大学の劉季准教授チームは、ポリビニルアルコール（PVA）ベースのインクを使用して、高忠実度のデジタル光処理（DLP）によりハイドロゲル血管構造物を3Dプリントしました。次に、機械的補強用のナノ結晶ドメインを構築し、その後の表面改質と組み合わせて、準備と保管の簡便さ、優れた構造の複雑性と忠実性、生体安全性、機械的適応性、および移植後の短期および長期の開存性を考慮した理想的な性能のハイドロゲル血管構造物を準備しました。分岐血管、小型血管ネットワーク、機能的肺血管チップ、微細弁を備えた静脈血管移植片 (BVVG) など、一連の非常に複雑な血管構造が準備されました。設計された BVVG は、in vitro で優れた一方向通過性を示し、ビーグル犬に移植した後も優れた機能性と開存性を示し、重度の深部静脈不全の治療に解決策をもたらしました。関連研究は最近、「機能的な血管構造物として設計されたナノ結晶ドメインを備えた 3D プリントハイドロゲル」というタイトルで ACS Nano に掲載されました。

この研究では、PVA は規則的で柔軟な分子鎖構造を持つため、結晶化を通じてハイドロゲルの機械的特性をカスタマイズするために使用できます。さらに、そのヒドロキシル基は官能基化が容易で、優れたバイオセーフティと抗血小板接着と相まって、望ましい特性を持つ血管構造を準備するための理想的な材料となっています。化学的に修飾された PVAGMA ハイドロゲルインクが DLP 印刷に使用され、準備された血管構造は勾配 NaOH 溶液に浸漬して処理され、ナノ結晶ドメインが生成され、構造の均一な収縮と強化がもたらされました。この方法により、さまざまな複雑な血管構造を作製することができ、その後、生体活性物質（RGDペプチドを含むゼラチン）で表面を修飾することにより、生体内内皮化能が付与され、移植後の急性血栓症を回避し、in situ 内皮化により長期的な開存性が得られます。

高分子量 PVA タイプと高濃度インクは結晶をより多く形成し、より強力な機械的特性をもたらすことが示されていますが、粘度も高くなり、印刷の成功率と精度に影響を与えます。最良の機械的特性と印刷解像度を得るために、研究者はまずインク比率をスクリーニングし、最終的に分子量 45 kDa の PVA、インク濃度 9 wt%、レモンイエロー 1.0 mg/ml のインク比率を使用することを決定しました。その後、最適な結晶化誘導戦略を決定するために、印刷された最小表面構造を処理するために複数の方法が使用されましたが、その中で、NaOH 溶液処理法は、構造変形を引き起こすことなく機械的特性の大幅な改善を同時に達成できます。 XRD の結果により、ハイドロゲル内にナノサイズの結晶領域が存在することが確認されました。アルカリ溶液の濃度を変えることで、異なる機械的特性向上効果が得られ、15重量％NaOH溶液で処理したハイドロゲルの引張強度は最高1.05MPaに達します。このハイドロゲルの最適性能は、一般的な 3D プリントハイドロゲルシステムの性能を上回り、その弾性率は人間の内胸動脈の弾性率に近いです。ナノ結晶ドメインの存在により、ハイドロゲルは優れた疲労耐性とノッチ破壊耐性を備え、ハイドロゲル血管の生体内縫合移植用途に非常に有益です。このようにして作製されたハイドロゲル血管は、優れた縫合保持力、破裂圧力、コンプライアンスを示し、大きな分子タンパク質の拡散を阻止しながら、小さな分子溶質やガスの拡散をサポートすることができます。

その後、研究者らは最適な準備方法を使用して、複数の分岐を持つ大動脈弓、大動脈弁、最小内径 0.75 mm の血管ネットワークなど、さまざまな複雑な血管構造を準備しました。接触面積が大きい独立した二相チャネルを備えた最小限の表面構造に基づく機能的な肺チップ構造が構築されました。二相チャネルに流体と酸素を灌流することで、流体中の酸素含有量を増やすことができます。下肢静脈構造の損傷は慢性静脈不全と重度の血液逆流につながり、さらに下肢浮腫、静脈瘤、炎症、さらには血栓症を引き起こす可能性があります。研究者は、この分野の人工血管の現在のギャップを埋めるために、バイオニック弁付き静脈グラフト（BVVG）を開発しました。数値シミュレーションの結果は、流体の流れの方向が変わると、BVVG のバルブが効果的に開閉できることを示しています。その後の一連の in vitro 灌流実験により、BVVG の弁は優れた一方向の液体透過性を備えており、血液の逆流を効果的に防ぐことができることが実証されました。さらに、調製された BVVG は、脚の筋肉の血液ポンプ効果をシミュレートして、体液輸送を実現できます。

調製されたハイドロゲル血管構造は、ゼラチン分子をグラフトすることによってさらに表面改質され、これにより内皮細胞の接着が効果的に強化され、血小板の接着と溶血の速度を低く維持することができました。ウサギの頸動脈-静脈灌流実験では、ハイドロゲル血管は生体内で短期的には血栓形成性が低いことが示されました。細胞実験と皮下実装により、ハイドロゲル血管は優れた生物学的安全性を備えていることが実証されました。

調製したハイドロゲル血管の生体内応用の可能性を検証するために、BVVG をビーグル犬の深部静脈に移植し、病変深部静脈の置換における BVVG の可能性を検証しました。対象血管のサイズを決定した後、同様のサイズの BVVG を作製し、縫合して深部静脈に埋め込みます。埋め込み後、順行性および逆行性静脈造影を行うために、血管の上下に造影剤を注入します。血管造影検査の結果、血管内に移植後、造影剤は順方向にはスムーズに流れるものの、逆方向は弁によって遮断されることが示され、BVVG が生体内適用環境において有効な一方向透過性を維持していることが示されました。その後の B 超音波および免疫蛍光の結果では、BVVG は移植後 1 か月で開存したままであり、内皮化の傾向があることが示され、長期開存の可能性が示唆されました。

概要：本研究では、3Dプリンティングと結晶化後処理を組み合わせて、優れた性能を持つハイドロゲルベースの血管構造物を作製しました。作製された血管構造物は、体内の血管の複雑な構造と機能を完全に再現しています。特に、弁付き静脈血管グラフトは、in vitroおよびin vivoで優れた一方向通過性を示し、重度の深部静脈疾患の治療に使用されることが期待されています。要約すると、開発された 3D プリントハイドロゲルシステムは、臨床的な個別化血管移植および血管化臓器構築の研究において大きな可能性を秘めており、さまざまな人工組織や臓器インプラントの作成に潜在的な拡張スペースを提供します。論文の第一著者は、華南理工大学材料科学工学部、Shi Xuetao教授の研究グループの博士課程学生であるYe Tanです。南方医科大学のChai Muyuan、華南理工大学のWang Zhenxing、南方医科大学のShao Tingruが共同第一著者です。

オリジナルリンク:
https://doi.org/10.1021/acsnano.4c08359

出典: 高分子科学の最前線

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