浙江省人民病院/浙江大学チーム: 乳がんの再発をインテリジェントに感知して標的とする新しい3Dプリント乳房プロテーゼ

出典: EFL Bio3Dプリンティングとバイオ製造

乳がんは世界中の女性に最も多く見られるがんで、女性の新規悪性腫瘍の約 30% を占め、がん患者の死亡原因の第 2 位 (11.6%) となっています。乳がんの主な治療法は、乳房切除術や乳房温存手術などの手術です。乳房再建は、手術後に乳房の形を回復するためによく使用されます。患者がドナー部位の損傷のために自家組織皮弁を拒否した場合、シリコンプロテーゼが唯一の再建オプションになります。しかし、最新のシリコンインプラントでさえ、主に乳房切除手術を受けた患者向けに設計されています。部分的乳房切除術（乳房の 3 分の 1 の切除など）を受ける患者の場合、外科医は残った組織を縫合することになることが多く、その結果、望ましくない外観になることがよくあります。現在までに、部分乳房切除に適したインプラントは市場に存在しません。近年、付加製造技術としての 3D プリントは、患者の特定の構造をカスタマイズするために使用されており、部分乳房切除術を受けた患者にパーソナライズされた形状の義肢を提供する上で大きな可能性を示しています。しかし、3Dプリントされた乳房インプラントの応用はまだ初期段階にあります。同時に、乳房再建術を受ける患者にとって、局所再発は対処しなければならない緊急の問題です。乳房温存手術を受けた患者の場合、局所腫瘍の再発率は39％と高く、術後に補助放射線療法を受けた場合でも再発率は14％に達します。さらに、既存の画像技術では、106 個を超える悪性細胞を含む腫瘍しか検出できません。したがって、腫瘍の再発を正確に感知し、治療薬を放出し、患者に個別化された形態的再建を提供できる新しいプロテーゼを開発することは非常に重要です。

最近、浙江省人民病院形成外科の王吉准研究員チームと浙江大学機械工学部の何勇教授チームが、先端科学誌に「乳がんの再発をスマートに感知して標的とする3Dプリント乳房プロテーゼ」と題する独自の研究論文を発表しました。彼らは共同で、3Dプリントされたパーソナライズされたプロテーゼと、腫瘍に特異的に反応できる治療用ハイドロゲルを組み合わせた革新的なプロテーゼを開発しました。このプロテーゼは従来の乳房プロテーゼの限界を打ち破り、個人に合わせた形態的再建を実現するだけでなく、治療薬を放出することで腫瘍の再発に特異的に対応し、腫瘍の進行を抑制します。パーソナライズされた中空プロテーゼは、印刷性、機械的安定性、弾性に優れたPEGDA-F127DAハイドロゲルで作られており、マウスの皮下組織に長期間安定して存在し、十分な組織支持機能を提供します。

腫瘍特異的に反応する治療用ハイドロゲル (RSL3@LIPO@GEL) は、リポソームに封入されたフェロプトーシス誘導因子 RSL3 (RSL3@LIPO) と、腫瘍微小環境 (TME) 内の活性酸素種 (ROS) に反応するハイドロゲルで構成されています。腫瘍が再発すると、ハイドロゲルはTME内のROSを認識してRSL3を正確に放出することができます。 RSL3 は腫瘍細胞のフェロトーシスを誘発するだけでなく、免疫微小環境を調節し、腫瘍浸潤 CD4+ T 細胞、CD8+ T 細胞、M1 マクロファージの数を増やし、M2 マクロファージを減らすことで、体の抗腫瘍免疫反応を強化します。

図 1 パーソナライズされた乳房プロテーゼの作成と乳房再建および再発治療への応用研究チームは、PEGDA-F127DA ハイドロゲルの配合と構造設計を最適化し、乳房組織や市販のプロテーゼと同様の性能を持つパーソナライズされた中空プロテーゼを作成しました。このプロテーゼは、ROS応答性ハイドロゲルと組み合わせることで、腫瘍の再発を監視し、薬剤を放出しながら乳房再建を実現し、形態再建と腫瘍治療を統合した包括的なソリューションを提供します（図1）。

図 2 PEGDA-F127DA の生体適合性と生分解性パーソナライズされた中空プロテーゼは、EFL ブランドの DLP バイオ 3D プリンターで印刷された PEGDA-F127DA ハイドロゲルで作られており、市販のプロテーゼの表面と同様の滑らかな形態をしています。生体内および試験管内実験の両方で、その優れた生体適合性と安定性が検証されました (図 2)。

図3 パーソナライズ義肢の特徴
人工関節内の治療用ハイドロゲルのためのスペースを最大化し、人工関節に良好な支持を与えるために、研究者らは異なる直径の内柱を備えた中空の人工関節を設計した。機械試験の結果、Prosthesis-A の弾性係数は市販の義肢に最も近いことが示されました。さらに、20 回の圧縮後も優れた柔軟性と回復性を維持しました。その後、生体内実験により、Prosthesis-A はマウスの皮下に埋め込まれた後も毒性作用がなく、49 日後に明らかな劣化は起こらないことが確認されました。これらの結果は、Prosthesis-A が市販の人工関節と同様の機械的特性を持つだけでなく、優れた生体適合性と安定性も備えていることを示しています (図 3)。

図4 ROS応答性ハイドロゲル（TSPBA-PVA）の特性
腫瘍特異的治療用ハイドロゲルは、リポソームに封入されたフェロプトーシス誘導剤 (RSL3@LIPO) と、腫瘍微小環境の ROS に反応するハイドロゲル (TSPBA-PVA) で構成されています。研究者らはまず一連の実験を行い、TSPBA-PVAハイドロゲルが多孔質構造、薬物負荷容量、バイオセーフティー、ROS応答特性を備えていることを確認した。ROS環境ではROSを消費し、ROSによって分解され、それによって負荷された薬物を放出することができる。同時に、その薬物放出率はROS濃度の増加とともに増加する可能性がある。高レベルのROSは腫瘍微小環境の大きな特徴です。TSPBA-PVAハイドロゲルが腫瘍微小環境のROSによって分解されるかどうかを検証するために、研究者らは健康なマウスと腫瘍モデルマウスの腫瘍領域にハイドロゲルを皮下注射し、分解を観察しました。結果は、腫瘍組織におけるTSPBA-PVAハイドロゲルの分解速度が正常組織よりも著しく速いことを示しました。上記の結果は、原位置注射可能な TSPBA-PVA ハイドロゲルが腫瘍に特異的に反応するだけでなく、腫瘍部位に腫瘍治療薬を充填して送達するための効果的なキャリアとしても機能することを示しています (図 4)。

図5 RSL3@LIPO@GELの特性
RSL3 は、腫瘍細胞におけるフェロトーシスを促進する小分子フェロトーシス誘導剤です。研究者らはまず、CCK-8試験とフェロトーシス関連指標試験を通じて、RSL3が4T1腫瘍細胞で効果的にフェロトーシスを誘発できることを確認した。その後、それをROS応答性ハイドロゲルに封入し、in vitro薬物放出実験を行いました。その結果、ハイドロゲルに直接充填されたRSL3は、ハイドロゲルがROSに反応する前に急速に放出されることが示されました。この問題を解決するために、研究者らはまずリポソーム（RSL3@LIPO）を使用して RSL3 をカプセル化し、次にそれを ROS 応答性ハイドロゲル（RSL3@LIPO@GEL）に充填しました。 RSL3@LIPOは腫瘍細胞の増殖を抑制する性質があり、ROS応答性ハイドロゲルに充填された後、ROS環境下でハイドロゲルから放出され、腫瘍細胞の増殖を抑制する性質を発揮することがin vitro実験で確認されました（図5）。

図6 腫瘍内で形成されたRSL3@LIPO@GELは、腫瘍の成長と転移を効果的に抑制できます。乳がんモデルマウスにおけるRSL3@LIPO@GELの抗腫瘍効果を確認するために、研究者らは、乳がんマウスモデルの腫瘍部位に生理食塩水、GEL、RSL3@LIPO、またはRSL3@LIPO@GELをその場で注入し、生物発光アッセイとノギスを使用して腫瘍の成長を監視しました。結果は、RSL3@LIPO@GEL が腫瘍の成長と肺転移に対して顕著な抑制効果を示した一方で、治療プロセス全体を通じてマウスの体重には有意な影響を与えなかったことを示しました。さらに、増殖マーカーKi-67の発現はRSL3@LIPO@GEL群で有意に減少しました。これは、RSL3@LIPO@GEL がマウスの乳がんの増殖と転移を効果的に阻害し、薬剤の全身毒性を軽減できることを示しています (図 6)。

図7 腫瘍内で形成されたRSL3@LIPO@GELは、腫瘍細胞のフェロプトーシスを誘導し、腫瘍内の免疫微小環境を逆転させることで、腫瘍の成長を抑制できます。腫瘍内のフェロプトーシスに関連する指標を検出することにより、研究者は、RSL3@LIPO@GELが腫瘍細胞内のGPX4のレベルを大幅に抑制し、脂質フリーラジカルのレベルを上昇させることができることを発見しました。これは、RSL3@LIPO@GELがマウスの腫瘍細胞のフェロプトーシスを効果的に誘導できることを示しています。これまでの研究では、フェロトーシスがカルレティキュリンの発現をアップレギュレーションし、免疫原性細胞死を促進できることが示されています。 RSL3@LIPO@GELが乳がんマウスモデルで誘発されるフェロプトーシスに同様の効果をもたらすかどうかを検証するために、研究者らは腫瘍組織に浸潤する免疫細胞を検出しました。その結果、RLS3@LIPO@GEL治療群の腫瘍内のM1マクロファージとCD4+T、CD8+T細胞の数は対照群と比較して大幅に増加し、M2マクロファージとTreg細胞の数は大幅に減少していることが示されました。これらの結果は、RLS3@LIPO@GEL が腫瘍細胞にフェロトーシスを誘発するだけでなく、免疫微小環境を調節し、腫瘍浸潤 CD4+ T 細胞、CD8+ T 細胞、および M1 マクロファージの数を増やし、M2 マクロファージを減らすことで、体の抗腫瘍免疫応答を強化できることを示しています (図 7)。

図8 RSL3@LIPO@GELはパーソナライズされた乳房プロテーゼと組み合わせることで、腫瘍の成長を効果的に抑制します。研究者らは、上記の中空プロテーゼとRSL3@LIPO@GELを組み合わせて、形態学的パーソナライズ乳房再建と腫瘍再発治療の両方の機能を備えた新しいプロテーゼを準備し、マウス乳がん再発モデルを使用してその実現可能性を検証しました。実験結果によると、新しいプロテーゼは単純なプロテーゼ群よりも腫瘍に対する抑制効果が著しく優れており、マウスの体重には有意な影響がなかったことが示されました（図8）。

要約すると、腫瘍に特異的に反応する治療用乳房プロテーゼは、乳がん手術後の患者の乳房再建および腫瘍再発治療に大きな意義を持っています。パーソナライズされた乳房インプラントは、部分的または全乳房切除術を受けた患者に適切な乳房の形状を提供することができます。治療用ハイドロゲル (RSL3@LIPO@GEL) により、プロテーゼに腫瘍の再発に対応し、再発を阻害する能力が付与されました。研究者らはこれら 2 つの戦略を組み合わせて、形態的に個別化された乳房再建を実現し、腫瘍が再発したときに病変を感知して治療薬 RSL3@LIPO を正確に放出しました。放出された RSL3@LIPO は、腫瘍のフェロトーシスを誘発し、体の抗腫瘍免疫反応を促進することで、腫瘍の増殖、転移、再発を抑制します。

浙江省人民病院形成外科の王陸氏と浙江大学医学部第二付属病院腫瘍科の葉晨陽氏が本論文の共同筆頭著者である。浙江省人民病院形成外科の王吉准研究員と浙江大学機械工学部の何勇教授が本論文の共同責任著者である。この研究に関連して、一連の発明特許が申請されており、将来的には新しい乳房プロテーゼを臨床応用することを目指しています。

謝辞：本研究は、浙江省人民病院形成外科の呉素凡教授、孫毅部長、華中科技大学同済医学部付属協和病院形成外科の孫佳明教授、王振星教授、浙江大学薬学部の顧振教授、王金強教授、浙江大学医学部付属潤潤紹病院腫瘍外科の王林波教授、周吉春教授、浙江大学機械工学部の孫源博士、浙江省人民病院形成外科の謝明軍博士（現在、浙江大学医学部第一付属病院の著名な研究員）、浙江大学医学部第二付属病院腫瘍研究所の郭成教授の多大な支援を受けて実施されました。この研究は、中国国家自然科学基金と浙江省自然科学基金の支援を受けて実施されました。

ソース：
http://doi.org/10.1002/advs.202402345

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