[創傷修復・再生] 用途に応じて光硬化性ハイドロゲルを選択するには？

出典: EngineeringForLife

皮膚の傷の修復過程は、止血、炎症、増殖、リモデリングという 4 つの連続的かつ協調的な過程に分かれています。ただし、傷の治癒過程は完全に秩序だったものではありません。炎症、感染、火傷、糖尿病など、あらゆる外的要因が異常な治癒過程につながる可能性があります。そのため、感染を予防し、創傷閉鎖を早めることができる多機能創傷被覆材の開発が急務となっている[1]。

現在では、傷を覆い、外部からの感染を一時的に防ぐためのさまざまな種類の創傷被覆材が開発されています。中でも、ECM 類似性を持つハイドロゲルドレッシングは、創傷治癒に適した 3D 微小環境を提供し、組織の再生を促進するため、理想的な創傷治療法です。ハイドロゲルドレッシングにはさまざまな種類がありますが、どのように選択すればよいのでしょうか?生体材料（ゼラチン、ヒアルロン酸など）をベースにしたハイドロゲルキャリアが数多くありますが、どのように選択すればよいでしょうか?この号では、EFL が光硬化性ハイドロゲルドレッシングを選択する利点を詳しく説明し、さまざまな創傷修復および再生分野における光硬化性材料を区別して説明することで、非専門研究者がより意図的に適切なゲル基材を選択できるようにします。

図1 創傷修復の4つの異なる段階[2]
1. 創傷被覆材における光硬化型ハイドロゲルの利点 ゲルドレッシングにはさまざまな形態（ゲルパッチ、自由流動性ゲルクリームなど）がありますが、光硬化型ハイドロゲルをベースにした創傷ドレッシングは、「その場での形成」と「インテリジェントなゲル化」の両方の特性を備えています。 ① pH、熱、イオン架橋などの他のin situゲル化メカニズムと比較して、光を使用してゲル形成を制御する方が便利で制御しやすい。 ②さらに、「ゾル」から「ゲル」への光硬化ゲル形成法は、スプレー可能なゲルドレッシングを可能にし、ゲル前駆体の最適な粘度を調整するだけでよい[3]。一方では、スプレー送達により、創傷部位への機能性複合ハイドロゲルの浸透が促進され、創傷への有効成分または治療処方の送達が改善され、さらに光硬化によりゲルドレッシングと創傷の接着性が向上します。（追記：ゲル前駆体の粘度が比較的高い場合は、注入可能なゲルドレッシングとして設計することができ、不規則な傷を埋める利点があります。同様に、[ビデオコレクション]光硬化ハイドロゲルの注入性のデモンストレーションを参照し、事前硬化を使用してゲル前駆体の粘度を高め、注入性を改善することもできます。）

図2 抗菌ペプチドを配合したメタクリロイルエラスチン/メタクリロイルゼラチン（MeTro/GelMA-AMP）をベースにしたスプレー可能なゲルドレッシング[4]
2. 光硬化型ハイドロゲルドレッシングの基材の選択 創傷修復および再生の分野では、図 3 に示すように、止血、抗菌、血管修復の促進など、創傷修復の 4 つのプロセスを加速するために、さまざまな機能化ハイドロゲルドレッシングが構築されてきました。そのため、光硬化性ハイドロゲルは、一般的に他の機能性ポリマー、マイクロナノキャリア、成長因子、または薬剤と配合され、多機能ゲルドレッシングの構築を実現し、「1+1>2」の効果を実現します。活性物質（薬物、成長因子、エクソソーム）の充填に関する情報については、ツイート「[充填と制御放出] アプリケーションで光硬化ハイドロゲルを選択する方法」を参照してください。同時に、理想的なゲルドレッシング基材は皮膚の ECM を模倣し、宿主細胞の浸潤と再生のための微小環境を提供する必要があります。さらに、止血や抗菌性などの派生的な特徴的な機能も必要である[1]。

図3 様々な機能性ハイドロゲルドレッシング[1]
2.1 皮膚細胞外マトリックス（ECM）のシミュレーション
細胞外マトリックス (ECM) とは、細胞から分泌され細胞外空間に分布するタンパク質と多糖類で構成された複雑なネットワーク構造を指します。皮膚ECMは各層（表皮、真皮、真皮下層）の細胞に構造的、生化学的サポートを提供し、細胞の増殖の基盤を築きます[2]。 ECM 構造には、ラミニン、IV 型および VII 型コラーゲン、プロテオグリカンが含まれています。バイオニックの観点から見ると、GelMA[5]、SilMA[6]、SerMA[7]などのタンパク質ベースの光硬化性ハイドロゲル材料は細胞接着部位を提供し、線維芽細胞の移植能力を向上させることができます。また、HAMA[8]、AlgMA[9]、CSMA[10]、DexMA[11]などの多糖類ベースの光硬化性ハイドロゲル材料は細胞増殖のための微小環境を提供できます。

2.2 特徴的な機能（止血、抗菌など）
止血は創傷治癒の初期段階で起こるため、止血機能を持つハイドロゲルドレッシングは創傷治癒を促進する上で積極的な意義を持っています。研究によると、ハイドロゲルの止血特性は物理的な密閉によってサポートされるだけでなく、創傷滲出液を吸収して凝固因子や活性因子を濃縮することで組織の再生を促進することもできることが示されています[1]。キトサンベースのハイドロゲルは、優れた生体接着性、抗菌性、止血性を有し、赤血球に結合して血液凝固を引き起こすことができます[12]。そのため、CSMAは止血および抗菌機能ドレッシングの設計に使用できます[10]。

シルクフィブロインは、さまざまなアミノ酸から構成される高分子ポリペプチドで、疎水性ペプチド鎖（H鎖）と親水性ペプチド鎖（L鎖）からなる特殊な構造のため、外的要因（pH、酵素など）によって容易にゲル化します。この特性を利用することで、出血創傷表面の血漿タンパク質と凝固因子がゲル化を誘導し、止血を達成することができるため、SilMAは止血ドレッシングの設計にも使用することができます[6]。

表 1 ゲルドレッシングの機能ポイントに基づいたオプションの光硬化性ハイドロゲル材料。以下に、創傷修復および再生におけるいくつかの応用例を示します。

1. 生体活性材料: 成長因子を溶出する接着性足場の生体内印刷が創傷治癒を促進する 光硬化性ゲル材料：GelMA
複合機能活性因子：血管内皮増殖因子（VEGF） - 血管新生を促進研究方法：VEGFを搭載したGelMA /ゼラチン複合ゲルを、UVライトを内蔵したハンドヘルドデバイスを使用して創傷表面にその場で印刷しました。研究結果：その場で架橋されたGelMAハイドロゲルは強力な接着力を持ち、湿った組織の曲面に接着しながらVEGFを継続的に放出し、創傷表面の治癒の質を大幅に改善することができます[5]。

オリジナルリンク:
参考文献

2. 先端医療材料: 創傷治癒を促進する Zn-MOF 搭載 HAMA マイクロニードル 光硬化性ゲル材料：HAMA
複合機能活性因子：Zn-MOFナノ材料 - 抗菌研究方法：UV架橋によりZn-MOFを搭載したHAMAマイクロニードルが得られました研究結果：マイクロニードルアレイ内のZn-MOFナノ粒子は、Zn2+を継続的に放出することで細菌の代謝と膜構造を破壊し、抗菌効果を発揮します。 HAMAはヒアルロニダーゼによってゆっくりと触媒され、低分子量のHAを生成します。これは血管新生とコラーゲン沈着を著しく促進し、創傷表面の炎症反応を軽減します[8]。

オリジナルリンク:
https://doi.org/10.1002/adhm.202100056

3. ACS Applied Materials & Interfaces: 創傷治癒のための F127DA ハイドロゲルからの制御された薬剤放出 光硬化性ゲル材料：アクリロイルプルロニックF127（F127DA）、メタクリル酸スルホベタイン複合機能活性因子：疎水性薬物（リファンピシン、エリスロマイシン、インドメタシン） - 抗菌研究方法：UV架橋によりF127DA /メタクリル酸スルホベタイン複合ゲルを得る。このゲルでは、F127DAが高分子架橋剤および活性薬物キャリアとして使用されている。研究結果：F127DAミセル架橋ハイドロゲルに外力が加えられると、F127DAミセルは構造変形を起こし、薬物をハイドロゲルマトリックスに放出することができる。このハイドロゲルは、機械的応力と機械的サイクル負荷時間を通じて薬剤の持続放出を効果的に制御し、効率的な抗菌特性と優れた皮膚修復促進能力を発揮します[13]。

オリジナルリンク:
https://doi.org/10.1021/acsami.0c13009

参考文献:
[1] Liang Y、He J、Guo B.創傷治癒を促進する創傷被覆材としての機能性ハイドロゲル[J]。ACS nano、2021、15(8):12687-12722。
[2] Tavakoli S、Klar A S. 創傷被覆材としての先進ハイドロゲル[J]。Biomolecules、2020、10(8):1169。
[3] Tavakoli S、Kharaziha M、Kermanpur A、et al。スプレー可能で注入可能な可視光κ-カラギーナンハイドロゲルによるin-situ軟組織工学[J]。国際生物学的高分子ジャーナル、2019、138：590-601。
[4] Annabi N、Rana D、Sani ES、et al. 創傷治癒のための抗菌特性を持つスプレー可能な弾性ハイドロゲル接着剤の設計[J]。Biomaterials、2017、139：229-243。
[5] Nuutila K、Samandari M、Endo Y、et al. 成長因子溶出接着性スキャフォールドの生体内印刷は創傷治癒を改善する[J]。バイオアクティブマテリアル、2022、8：296-308。
[6] Gan J、Zhang X、Ma W、et al。抗菌性、接着性、MSCエクソソームをカプセル化した糖尿病創傷治癒のための時空間変化機能を備えたマイクロニードル[J]。Nano Today、2022、47：101630。
[7] Qi C, Xu L, Deng Y, et al. セリシンハイドロゲルは表皮と真皮が完全に失われた後の毛包と皮脂腺の効果的な再生を促進し、皮膚の創傷治癒を促進する[J]。バイオマテリアルサイエンス、2018、6(11):2859-2870。
[8] Yao S、Chi J、Wang Y、et al。創傷治癒を促進するためのZn-MOFカプセル化抗菌性および分解性マイクロニードルアレイ[J]。Advanced Healthcare Materials、2021、10(12):2100056。
[9] Xue Y、Chen C、Tan R、et al。人工知能支援バイオインフォマティクス、マイクロニードル、糖尿病性創傷治癒：古い薬の「新しい取引」[J]。ACS Applied Materials & Interfaces、2022、14(33):37396-37409。
[10] He X、Liu X、Yang J、et al. タンニン酸強化メタクリル化キトサン/メタクリル化シルクフィブロインハイドロゲルは多機能性を有し、創傷治癒を促進する[J]。炭水化物ポリマー、2020、247：116689。
[11] Dey R、Mukherjee R、Haldar J. 光架橋抗菌ハイドロゲルは生体内で創傷治癒能力と感染症治癒能力を発揮する[J]。Advanced Healthcare Materials、2022、11(15):2200536。
[12] Ong SY、Wu J、Moochhala SM、et al. 止血および抗菌特性を改善したキトサンベースの創傷被覆材の開発[J]。Biomaterials、2008、29(32):4323-4332。
[13] Fang K、Wang R、Zhang H、et al. 創傷治癒用途のための制御可能な薬剤放出を備えた機械応答性、強靭性、抗菌性両性イオンハイドロゲル[J]。ACS Applied Materials & Interfaces、2020、12(47):52307-52318。

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