細胞発見：バイオ3Dプリンティングと機械学習を組み合わせることで、腫瘍の微小環境と薬剤感受性が明らかになる

最近、姚宇博士の研究グループと復旦大学付属華山病院の姚宇教授のチームが協力し、生物学的3Dプリンティングと人工知能アルゴリズムに基づいた脳神経膠腫の微小環境研究と薬物スクリーニングの新しい方法を開発しました。 3Dバイオプリンティングとマルチアルゴリズム機械学習の統合により神経膠腫の感受性と微小環境特性が特定されたという研究結果がCell Discoveryに掲載されました。

神経膠腫は複雑な中枢神経系の癌であり、患者によって遺伝的および表現型の大きな異質性があります。神経膠芽腫（GBM）は最も致命的な神経膠腫であり、5年生存率はわずか6.9%で、再発率が極めて高いです。この研究では、臨床的に関連する文脈において、3Dバイオプリンティングと機械学習という2つの最先端技術を初めて革新的に統合し、マルチモーダル腫瘍治療反応を予測および評価し、実験的および計算的観点から腫瘍微小環境の複雑な特性を調査しました。

ハイライト

具体的な研究内容<br /> バイオプリントされた3D患者腫瘍微小組織（PDT）は、患者の遺伝的特徴と臨床薬物反応を高度に再現します。

研究チームは、高悪性度神経膠腫を患う成人22人と小児1人から外科的に切除した腫瘍組織を入手し、患者全員の3D微小組織を印刷し、患者ごとの個別化薬剤感受性実験モデルとして培養することに成功した。研究チームは、Saifoil Bioが独自に開発したBiocube高スループット光硬化プリンターと脳神経膠腫に適合した生物学的インクを使用して、神経膠腫の細胞外マトリックス特性を正確にシミュレートし、PDT構築の100％成功率を達成しました。 RNA シーケンシングと全エクソームシーケンシングによって患者サンプルと対応する PDT を比較すると、分子特性の一貫性が高く、マトリックスゲルで培養された患者オルガノイド (PDO) よりも優れていることが明らかになりました。

臨床で使用される薬剤の試験では、PDT は再発患者のゴールドスタンダード薬剤であるテモゾロミドに対する耐性を正確に反映することができ (pMGMT メチル化状態に反映される再発患者の耐性の割合はわずか 33%)、ロムスチンに対する感受性も高く、PDT が臨床薬剤の感受性を正確に示すことができることが確認されました。上記の結果は、PDT が個人の薬剤感受性を正確に反映し、臨床結果と高い相関関係にあることを確認しています。さらに、研究者らは小児神経膠腫患者によく使用されるプラチナ製剤（シスプラチンとロバプラチン）も試験した。臨床的に使用されている4つの薬剤のうち、ロバプラチンのみがPDTにおける腫瘍抑制率の中央値と平均値が50％を超えており、神経膠腫の治療に一定の可能性があることを示している。
人工知能融合モデル GlioML: 単一モデルよりも優れた薬効予測効果。薬物にはさまざまな作用機序があることを考慮すると、単一のアルゴリズムではすべての薬物に対して最良の予測を提供することはできません。研究チームは、11 のアルゴリズムを統合した機械学習融合モデル GlioML も開発しました。結果は、ニューラルネットワークモデルと勾配ブースティングモデルが、遺伝子発現特性に基づいて薬物反応を予測する上で優れた予測能力を持っていることを示しました。これら 2 つのクラスのアルゴリズムは、最良の単一アルゴリズム予測子の 99% 以上を生成しましたが、k 近傍 (kNN) クラスのモデルは最良の予測子を生成できませんでした。ベースモデルと最適化された重みの効果的な組み合わせにより、GlioML の重み付けアンサンブルモデルは、すべての化合物のトレーニングデータセットですべての単一アルゴリズムよりも優れたパフォーマンスを発揮します。

研究に最も関連性の高い遺伝子セットは、Cancer Cell Line Encyclopedia (CCLE) の確立された遺伝子発現データと Cancer Therapy Response Portal (CTRP) の薬物反応データから抽出され、チームが開発した GlioML 機械学習ワークフローの初期機能セットとして選別されました。大量のオミックスデータ（多くの特徴）と小さなサンプルサイズによって引き起こされる過剰適合の問題を防ぐために、研究チームは複数回の特徴エンジニアリングを実施し、トレーニングで使用する特徴の数を減らしました。

PDT と GlioML を組み合わせて潜在的な化合物を発見し、患者の薬剤感受性を予測研究チームは、PDT と GlioML アルゴリズムを組み合わせて潜在的な臨床効果のある化合物を発見し、神経膠腫患者の薬剤感受性を予測することの相乗効果の可能性を調査しました。研究者らは、GlioML モデルによって推奨された 3 つの非神経膠腫関連化合物と臨床のゴールドスタンダード薬である TMZ を使用して、さまざまな患者の PDT を治療しました。これら3つの化合物には、GPX4阻害剤RSL、白血病治療薬ダサチニブ、脂質低下薬ロバスタチンが含まれます。薬物治療後のPDTの平均生存率はそれぞれ5.8％、4.2％、50％でした。腫瘍抑制効果は臨床薬TMZを大幅に上回りました。試験した化合物の腫瘍殺傷効率はさまざまであったが、CCNU、シスプラチン、ロバプラチン、ダサチニブ、ロバスタチン、および RSL で治療した PDT の腫瘍生存率は、未治療の対照群よりも有意に低かった。小児神経膠腫患者に一般的に使用されるプラチナ製剤の中で、ロバプラチンはシスプラチンよりも優れた集中的な効能を示しています。 PDT は臨床的な TMZ および CCNU 反応と高い一貫性を示したため、PDT で GlioML によって発見された潜在的化合物の優れた腫瘍殺傷効果は、神経膠腫の創薬における GlioML の重要な価値を裏付けました。

同時に、クラスター分析により、GlioML によって予測された薬剤感受性は WHO グレード III とグレード IV の神経膠腫を有意に区別できることが示され、異なるステージの神経膠腫患者は薬剤に対して異なる反応を示すことが示唆されました。 GlioML は WHO グレード IV の神経膠腫において強力な予測可能性を示しており、現在の GlioML モデルは悪性度の高い神経膠腫をより正確に予測できることを示しています。

バイオ 3D プリンティング PDT は、腫瘍微小環境内の免疫細胞を維持できます。高悪性度神経膠腫組織には、免疫細胞や内皮細胞などの非腫瘍性の異種細胞集団が含まれています。この研究で収集された患者のサンプルでは、間質細胞、特に CD45+ 免疫細胞の割合が異なっており、バイオ 3D プリントされた PDT によってこれらの間質細胞が効果的に保存されました。 12 組の患者組織と PDT を比較した結果、数例で観察された CD45+ 割合の減少を除いて、有意差は認められませんでした。

GlioML とバイオ 3D 印刷 GBM モデルを組み合わせて腫瘍免疫微小環境を研究患者固有の特性と PDT における一貫性のない細胞構成によってもたらされるメカニズム研究の課題に対処するため、研究チームは DLP ベースのバイオ 3D 印刷技術を使用して、人工多細胞 GBM 腫瘍免疫および腫瘍免疫内皮モデルを作成しました。これらのモデルは、PDT に関与する 3 つの主要な細胞集団を正確に再現しようとします。末梢血由来の腫瘍関連マクロファージ (TAM) を表す CD14+ 細胞、脳由来の TAM を表す P2RY12+ 細胞、および内皮細胞を表す CD31+ 細胞です。

これらの設計された多細胞モデルにより、GlioML によって特定された小分子化合物、T 細胞療法、ベバシズマブなどの標的療法など、さまざまな治療アプローチの評価が可能になります。

結果はまた、バイオ 3D プリントされた GBM 腫瘍免疫モデルでは、さまざまなソースからのマクロファージが著しく異なる腫瘍微小環境を形成できることを明らかにしました。これは、GBM 微小環境を標的とし、臨床効果を高めるための新しい戦略の開発に使用できます。
文献リンク: https://www.nature.com/articles/s41421-024-00650-7

ヤオ・ユー博士の公式ウェブサイトリンク:
https://www.huashan.org.cn/phone/zhuanjia/detail/6019.html

唐寅博士の公式ウェブサイトリンク:
https://iiimr.shutcm.edu.cn/2022/0709/c4069a154362/page.htm

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