ハーバード大学医学部の張宇氏、サイエンス誌：再生医療における3Dバイオプリンティングの応用展望

出典: 高分子科学の最前線

2024年8月8日、ハーバード大学医学部のYu Shrike Zhang教授とスペインのGorka Orive教授は、再生医療における3Dバイオプリンティングの応用展望を探る将来予測論文をScience誌に発表しました。次に、この将来を見据えた記事を詳しく見てみましょう。

再生医療では、傷の治癒を助けるなどの治療を容易にするために、生きた細胞を注射、移植、または埋め込みます。しかし、これらの細胞をいかに効果的に標的部位に送達し、生体内での生存と統合を確実にするかが、現在直面している大きな課題の 1 つです。細胞治療の可能性を最大限に引き出すには、高品質の細胞製品を生産するためのバイオ製造技術を開発し、改善することが重要です。従来の再生細胞療法では、通常、細胞を液体に懸濁し、針またはカテーテルを通して対象部位に直接注入します。この治療法は単純であるにもかかわらず、注入された細胞が標的部位で生存できないこともあり、臨床結果は芳しくないことが多い。このため、セル構造をより適切に維持できる大型モジュールが有望な代替手段となります。一般的なキャリアには、注入可能なハイドロゲル、マイクロゲル、細胞を充填した多孔質ポリマーマイクロスフェアなどの構造化された生体材料が含まれます。

しかし、これらのアプローチには、細胞密度の低下や、本来の組織の組成や構造との不一致など、いくつかの欠点があります。これらの欠陥が、生体材料を含まない細胞密度の高い構造物の開発の動機となっています。たとえば、細胞の 3 次元アレイは、いくつかの前臨床研究で一定の成功を示しています。

しかし、バイオマテリアルを多く含むモジュラー構造物を使用した場合も、バイオマテリアルを含まないモジュラー構造物を使用した場合も、注入後にほぼランダムに不規則な構造に配置されました。これは多くの細胞治療プロトコルでは許容できるかもしれませんが、治療部位の本来の形状への適合が重要な多くの用途では、細胞組織の欠如が不十分であることが判明する可能性があります。たとえば、皮膚の損傷や筋肉の損失の場合、構造的、機能的、美的結果を得るには組織構造との適合が必要です。

これらの問題に対処するために、科学者たちは細胞と生体材料を正確に制御するバイオ製造方法、特に 3D バイオプリンティングを開発しました。この技術により、本来の組織の形態に似た構造を生成できます。一般的に使用される手法には、押し出しバイオプリンティング、インクジェットバイオプリンティング、液体重合バイオプリンティングなどがあり、対象組織の構造に似たマイクロセル構造やマクロセル構造を作製することができます。

ほとんどのバイオプリンティングは組織構造を形成するために生物学的材料に依存していますが、現在、科学者はバイオプリンティングを生物学的材料を含まない細胞密度の高いモジュールと組み合わせ始めています。このアプローチは、当初はパターン化された針の配列上に多細胞球状体を配置することによって実証され、その後、研究者らは空気吸引マイクロノズルを使用して球状体を正確に重ね合わせ、複雑な三次元パターンを形成しました。最近の進歩により、これらの生体材料を含まない細胞集合体を、より高い解像度と複雑さを備えた組織関連パターンにさらに正確に設計することが可能になりました。

たとえば、細胞のみで構成されたバイオインクは、バイオプリンティングノズルから押し出されて純粋な細胞構造となり、支持ハイドロゲルに導入されてパターン化されます。特に、純粋な幹細胞バイオインクと押し出しバイオプリンティング技術を組み合わせることで、空間的および時間的な配置特性が明確に定義された臓器の生成が可能になります。これらのバイオプリント臓器は、従来の球状オルガノイドよりも優れた一貫性、分化効率、および体外組織形成能力を示しました。

人間の臓器のほとんどは細胞密度が非常に高く、1立方センチメートルあたり数十億個の細胞が含まれています。この密集した配置は、臓器の複雑な機能と構造的完全性にとって不可欠です。たとえば、肝臓の細胞が密集して配置されていることで、効率的な代謝と解毒が可能になり、心臓の細胞がコンパクトに配置されていることで、効率的な電気伝導性と収縮性が確保され、血液の送り出しが調節されます。したがって、バイオプリンティングを通じてこれらの高密度細胞組織をシミュレートすると、移植後の細胞間相互作用、シグナル伝達、組織統合が促進され、再生細胞療法の有効性が大幅に向上すると期待されます。

現在、生体材料を含まないバイオインクを高細胞密度で取り入れたバイオプリンティングは、通常、デスクトップバイオプリンターに依存しています。つまり、組織は移植される前に体外で作成され、成熟されなければならないということです。この目的のために、in situバイオプリンティング技術が登場しました。この方法は、バイオインクを患者の体内の標的部位に直接パターン化し、実際の組織に一致する構造を正確に構築します。この技術は、適応性が高く、汚染リスクを軽減し、手順を簡素化するだけでなく、細胞の生存率、機能性、組織の統合、美観も向上させます。病院での傷の再生に適しているだけでなく、戦場などの緊急事態にもすぐに応用できます。

インサイチューバイオプリンティングにはさまざまな方法があります。従来のバイオプリンターを使用して手術中に直接塗布することも、プリントヘッドを小型化してハンドヘルドデバイスに搭載し、外科医が治療部位に手で塗布することもできます。さらに、ロボット駆動のカテーテルベースのバイオプリンターをプログラムして、治療用細胞バイオインクを正確に送達することもできます。現在、いくつかの方法についての臨床研究が計画されています。（図1）

図1: さまざまなin situバイオプリンティング法とバイオインク

特に、これまでの in situ バイオプリンティングは、主に細胞を豊富に含む生体材料バイオインクに依存していました。しかし、天然組織と同様の細胞密度を持つバイオインクと in situ バイオプリンティング技術を組み合わせると、印刷結果が大幅に改善されます。いくつかの初期の研究では、高密度の細胞が詰まったマイクロゲルを構成要素として使用しました。前培養により、マイクロゲルは細胞密度の高い微小組織ブロックを形成し、その後バイオインクとしてインサイチューバイオプリンターにロードされました。ロボット駆動の押し出し印刷はラットの頭蓋骨の欠損を生体内で修復することができ、ジェットバイオプリンティングはマウスの筋肉や皮膚の損傷を修復することができます。これらの研究は、所定のパターンで高密度の細胞を含む微小組織ブロックをその場で送達すると、同じ密度のマイクロゲルをランダムに送達するよりも治癒を促進できることを示唆しています。

将来に向けて

インサイチューバイオプリンティング技術が生物材料を含まないバイオインクを使用し始めると、再生医療の可能性はさらに解き放たれるでしょう。これは、生体材料の使用を減らすことで、印刷された高密度細胞が組織の成熟を通じてより強力な細胞間相互作用を形成し、人工材料では正確にシミュレートするのが難しい天然組織に似た細胞外マトリックス (ECM) を生成できるためです。さらに、幹細胞を適切な密度でその場でバイオプリントし、初期の発達段階の組織構造を模倣すると、高度に機能的な再生組織が形成される可能性が高くなります。

しかし、in situ バイオプリンティングと生体材料を含まない細胞密度の高いバイオインクを組み合わせることには課題がないわけではありません。この印刷では、モジュール内の構造的完全性を維持しながら、細胞モジュールが周囲の組織の微小環境と適切に統合されていることを確認する必要があります。これには、細胞間相互作用を促進し、完全な組織ブロックを形成するための成長因子の追加など、追加の設計上の考慮が必要になる場合があります。針による注射は侵襲性が最小限ですが、in situ バイオプリンターを使用すると、特定のアプローチに応じて外科的外傷の程度が影響を受ける可能性があります。さらに、in situ バイオプリンティングは、さまざまな組織のニーズに合わせて正確に設計する必要があります。たとえば、筋肉には一方向の配置が必要ですが、肝臓には繰り返しの小葉ユニットが必要です。この精密な構造を実現するのは簡単ではない可能性があり、機器の改良や人工知能駆動型アルゴリズムの導入が必要になる場合もあります。

調査する価値のあるもう一つの分野は、in situ バイオプリンティング後にケモカイン、遺伝子編集ツール、またはその他の生物活性剤を追加することで細胞を標的とした改変または分化させることです。これは、ポリマーナノ粒子、人工幹細胞、または細胞外小胞を使用して薬剤の放出を制御し、外因性生体材料の使用を減らすことで実現できます。この技術はまだ初期段階にあるため、実用化前に潜在的な課題や安全性の問題に対処するために、広範な前臨床および臨床研究が必要です。

ハーバード大学医学部の張宇氏、サイエンス誌：再生医療における3Dバイオプリンティングの応用展望

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