生殖器官の欠損修復を促進するための二重架橋活性ハイドロゲル足場の 3D プリント

出典: ポリマーテクノロジー

マイヤー・ロキタンスキー・キュスター・ハウザー（MRKH）症候群は、女性の性生活、生殖能力、精神的健康に深刻な影響を及ぼす先天性生殖器疾患です。新生児女児5,000人に1人がこの疾患に罹患しています。膣形成術は、MRKH 患者の生殖機能の健康を回復させるための主な手段です。しかし、皮弁移植やシリコン拡張型を使用する従来の膣形成術には、皮弁取得の難しさ、合併症率の高さ、治療プロセスの煩雑さと痛み、個別カスタマイズの欠如など、多くの課題があります。

最近、復旦大学高分子学部の林玉教授と復旦大学付属産婦人科病院の華克勤教授のチームが協力し、MRKH患者の生殖管に十分な機械的サポートを提供し、生殖管の傷の修復を加速できる3Dプリントの二重架橋活性ハイドロゲル足場を開発しました（図1）。

図 1. 二重架橋生体活性 GelMA/Car-Mg ハイドロゲルスキャフォールドの調製と生殖管欠損修復への応用。
一般的に使用されているGelMAハイドロゲルの機械的強度や生物活性の不足などの欠点に対処するために、研究者らはまず、紅藻から抽出した天然多糖類であるカラギーナンをメタクリル化ゼラチン（gelMA）バイオインクに導入し、異なる混合比のgelMA/Car二成分ハイドロゲルインクシリーズを調製しました。複合システムのゲル化温度、低温ゲル化係数、および押し出し性能を総合的に考慮した結果、ゲルMA/Car混合質量比が16/1の2成分ハイドロゲルが、室温3Dプリントに適したハイドロゲルバイオインクとして決定されました（図2）。

図 2. 異なる gelMA/Car 混合比を持つ 2 成分ハイドロゲルインクのレオロジー挙動。
その後、2成分ハイドロゲルインクシステムにおけるゲルMAとCarの架橋特性に基づいて、研究者らはゲルMAのUV光化学架橋とCarのマグネシウムイオン媒介物理架橋の二重架橋硬化戦略を提案した。架橋ハイドロゲルの機械的特性試験、in vitro および in vivo 安定性評価、および細胞実験の結果から、二重架橋戦略によって GelMA/Car-Mg 二重架橋ハイドロゲルシステムの機械的特性が大幅に改善されただけでなく、システムへの生理活性マグネシウムイオンの導入によって二重架橋ハイドロゲルが細胞増殖、移動、および血管新生を促進する優れた能力を持つことが確認されました (図 3)。
図 3. GelMA/Car-Mg ハイドロゲル抽出物の細胞増殖、移動、および in vitro 血管新生に対する効果。
研究者らは、ラットの生殖管の大きさに合わせて、3Dプリント技術と二重架橋戦略により、優れた機械的サポートを備えたカスタマイズされたGelMA/Car-Mgハイドロゲルスキャフォールドを準備することに成功し、ラットで構築されたMRKH疾患をシミュレートする動物モデルでそれを使用しました（図4A）。
図 4. ラットMRKH疾患モデルにおける二重架橋GelMA/Car-Mgハイドロゲルスキャフォールドの応用。
実験結果によると、二重架橋生体活性 GelMA/Car-Mg ハイドロゲルスキャフォールドは、全層生殖管の全層欠損の修復を大幅に加速し、1 週間以内に創傷の完全な閉鎖を達成できることが示されました (図 4B-D)。さらに、免疫組織化学および免疫蛍光染色により、二重架橋ハイドロゲル足場が生体内で細胞増殖、コラーゲン沈着、血管新生、および創傷上皮化を促進することが確認されました (図 5)。二重架橋生体活性ハイドロゲルスキャフォールドで1週間処理した再生生殖管組織は、電気生理学的実験において、正常な生殖管組織に最も近い電気刺激応答挙動も示しました（図6）。この良好な修復効果は、GelMA/Car-Mg ハイドロゲルスキャフォールドの移植と、ハイドロゲルスキャフォールドからの生理活性マグネシウムイオンおよびその他の生理活性成分の継続的な放出によるもので、これらが合わさって創傷治癒を加速し、コラーゲン沈着を促進し、組織の統合を改善し、それによって生殖管欠損の高品質な再建を達成しました。さらに、修復段階全体を通じて、体内に埋め込まれたすべての GelMA/Car-Mg ハイドロゲルスキャフォールドは、生殖管に優れた機械的サポートを提供しました。スキャフォールドの全体的な構造はそのまま残り、傷や新しい組織に付着しなかったため、傷の修復が完了したら簡単に取り外すことができました。

図 5. GelMA/Car-Mg ハイドロゲルスキャフォールドが生体内での細胞増殖、上皮化、血管新生に及ぼす影響。
図 6. GelMA/Car-Mg ハイドロゲルスキャフォールドを介して再生された生殖管組織の電気生理学的機能テスト。
この研究は、生殖管の構造異常のカスタマイズされた修復における最新の進歩の 1 つです。組織工学に基づくこのハイドロゲルスキャフォールド設計戦略は、MRKH 症候群の臨床治療に新しいアイデアを提供することが期待されるだけでなく、他の管腔構造の組織修復にも応用できる可能性があります。関連する研究結果は、「生殖器官欠損の修復を加速する二重架橋生体活性ハイドロゲルスキャフォールド」というタイトルでAdvanced Functional Materialsに掲載されました。復旦大学高分子科学部の修士課程学生である王麗洋氏と復旦大学産婦人科医院の修士課程学生である鄭良子氏が論文の共同筆頭著者です。于林教授、華克勤教授、邱俊俊副主任医師が責任著者、丁建東教授が共著者です。この研究は国家重点研究開発プログラムによって資金提供されました。

論文リンク:
https://doi.org/10.1002/adfm.202405966

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