3Dバイオプリント細胞含有マイクロスフェアによる末梢血管疾患の治療に関する予備研究

出典: EFL Bio3Dプリンティングとバイオ製造

末梢血管疾患は、血管閉塞を主な原因とする虚血性疾患の一種で、その中でも下肢の重度虚血が最も重篤です。わが国では、毎年20万人近くの患者が低レベルの切断のリスクに直面しており、生活の質に深刻な影響を与え、莫大な経済的負担を引き起こしています。重度下肢虚血症は主に下肢の遠位動脈に影響を及ぼします。病変は多くの場合、分節性びまん性狭窄または閉塞として現れます。従来の血管形成術および介入治療は、遠位血管閉塞には効果がありません。そのため、四肢虚血患者の血管再生を促進し、血液灌流を回復するための効果的な介入方法の探究が急務となっています。

臨床研究の結果、重度下肢虚血症に対する最も有望な治療法は、1) 血管新生サイトカイン療法と 2) 細胞移植療法の 2 つであることが示されています。血管新生サイトカインを虚血病変に送達すると、血管新生が効果的に促進され、局所の血液供給が改善されます。一方、細胞移植は、内皮細胞または幹細胞を虚血部位に直接移植し、その増殖と分化を促進して治療効果を発揮します。しかし、現在の研究結果では、どちらの方法にも、血管新生促進サイトカインは不活性化しやすく、半減期が短く、高価であるという欠点があり、細胞移植療法には、移植された細胞がレシピエントの免疫細胞によって大量に殺され、腫瘍が形成されるという欠点があり、広く使用されることは困難であることが示されています。そのため、これらの欠陥がボトルネックとなり、臨床応用が制限される問題となっています。

これら 2 つの治療法の利点を組み合わせて、血管新生促進サイトカインを安定的に放出し、免疫特権を提供する細胞を移植する新しい方法を開発することは可能でしょうか?このプロセスを標準化し、大量生産して、広範囲に適用できるようにすることは可能でしょうか?浙江大学第二付属病院の項美祥教授と何勇教授の研究グループは協力し、機能化された細胞含有マイクロスフィアのバイオ3Dプリントを通じて、血管新生サイトカインVEGF-Aを安定的に過剰発現・放出するHEK293T細胞を直径200～600ミクロンのマイクロスフィアに封入し、それを生体内での下肢虚血の治療に使用しました（図1）。

図1：細胞を充填したマイクロスフィアの3Dプリントプロセス。さらに、さまざまなサイズのマイクロスフィアの細胞生存曲線をテストしたところ、直径500ミクロンのマイクロスフィアは栄養伝達能力が優れており、細胞の生存を最大限に維持できることが分かりました。ELISAを使用して、細胞を充填したマイクロスフィアが体内および体外培養でVEGF-Aの放出を安定的に制御する能力を持っていることを確認しました。これは、移植された細胞が体内でVEGF-Aを安定的に生成および放出する「サイトカイン工場」になっていることを示しています。さらに実験を進めたところ、カルシウム架橋アルギン酸ナトリウム分子ネットワークの細孔サイズは炎症細胞の直径よりも小さく、移植細胞の逃避を効果的に防ぐだけでなく、移植細胞の受容免疫細胞による浸潤と殺傷を阻害し、マイクロスフェア内の細胞に免疫免除の微小環境を提供し、移植細胞の生存能力を大幅に向上させることが確認されました（図2）。
図2 異なるスケールの細胞搭載マイクロスフィアを3Dプリントし、in vivo/in vitroでVEGF-Aの放出曲線を検出しました。細胞搭載マイクロスフィアの臨床応用価値を探るために、マウス下肢虚血モデルを確立し、VEGF-A細胞搭載マイクロスフィアを移植しました。対照群と比較して、VEGF過剰発現細胞マイクロスフィアを移植したマウスの下肢虚血および壊死の症状が大幅に改善され、四肢機能回復時間が大幅に短縮されました（図3）。長期生存観察では、治療群のマウスに肝臓/腎臓機能障害、体重減少、腫瘍発生などの副作用は見られず、治療が安全で効果的であることが確認されました。

図 3 マウスの下肢虚血における VEGF 過剰発現細胞ミクロスフェア移植の有効性。関連論文「血管再生のための細胞修飾バイオプリントミクロスフェア」は、雑誌「Materials Science and Engineering: C」に掲載されました。 Shen Jian 医師、Ji Yongli 医師、Xie Mingjun 医師が共同筆頭著者であり、Liu Zhenjie 副主任医師、He Yong 教授、Xiang Meixiang 教授が責任著者です。

出典: https://doi.org/10.1016/j.msec.2020.110896

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