組織や臓器の構築とin vitro組織モデル開発のための3Dバイオプリンティングの進歩

出典: EFL Bio3Dプリンティングとバイオ製造

バイオプリンティング技術の進歩により、組織工学や再生医療に使用できる複雑で機能的な組織構造の作成が可能になりました。押し出し、ジェッティング、光ベースのバイオプリンティングなどの各アプローチには、それぞれ独自の長所と短所があります。長年にわたり、研究者や業界のリーダーたちは、ますます複雑な組織構造を生み出すバイオプリンティング技術と材料の強化において大きな進歩を遂げてきました。こうした進歩にもかかわらず、臨床上重要な人間規模の組織構造を実現するには課題が残っており、広範な臨床応用への障壁となっています。

しかし、学際的な研究と協力が継続することで、この分野は急速に進歩し、個別化された医療介入の可能性を秘めています。バイオプリンティング技術の継続的な開発と改善により、複雑な医療ニーズに対応できる可能性があり、機能的で移植可能な組織や臓器、および高度なin vitro組織モデルの開発が可能になります。そこで、ウェイクフォレスト大学医学部のアンソニー・アタラ氏のチームは、組織工学と再生医療におけるバイオ 3D プリンティングの現状と展望についてさらに詳しく説明しました。関連論文「エンジニアリング組織構造および患者固有のモデルのための 3D バイオプリンティング: 臨床応用における現在の進歩と展望」が、2024 年 10 月 18 日に Advanced Materials に掲載されました。

図1 細胞ベースのバイオプリンティングに基づく3D印刷方法
1. 3Dプリント技術の概要

（１）３Dプリント技術
3D プリンティングには、主に押し出し、注入、光ベースのバイオプリンティング技術が含まれます。押し出しバイオプリンティングでは、押し出し機構を通じて材料を分配し、連続的な材料の流れを形成します (図 1A)。さまざまな粘度のバイオインクを処理できますが、ノズルの詰まりやせん断応力の上昇などの問題が発生する可能性があり、印刷速度や材料の動的粘度などの印刷パラメータを最適化する必要があります。ジェット印刷では、低粘度の材料をマイクロノズルを通して液滴として吐出します。これは、正確な空間位置決めと勾配制御に適しています (図 1B)。このアプローチでは、正確な制御のために熱力学的アクチュエータまたは圧電アクチュエータを利用しますが、低粘度材料の層忠実度に制限があるため、追加の架橋時間が必要になります。光ベースのバイオプリンティングでは、光（紫外線など）を使用して感光性材料を硬化させ、複雑な形状を製造するのに適しています（図 1C）。このアプローチでは、Z 軸スタッキング中の抗力効果を低減するために、粘度の低い感光性材料を使用する必要がありますが、細胞への損傷を避けるために適切な光源と材料を慎重に選択する必要もあります。

（２）高度なバイオプリンティング技術は、従来の生物学的3Dプリンティング技術の限界を解決するために徐々に発展してきました。埋め込み印刷ではサポート浴内での印刷が可能になり、犠牲層なしでより微細な構造を作成できます (図 1D)。印刷後の環境変化によって最終構造を解放するために、一時的かつ可逆的なサポート材料 (ゼラチン、アルギン酸塩、カルボポールなど) を使用します。ビーズジェットプリンティングでは、空気マイクロ流体を使用して、ノズルフリーの噴射アプローチにより、細胞を含むマトリゲルビーズを高スループットで配置します (図 1E)。このアプローチにより、筋肉や皮膚などの複雑な組織を再構築し、毛包の再生が可能になります。さらに、体積印刷では、高い細胞生存率を維持しながら、大規模な組織構造物を迅速に印刷することができます（図1F）。

（３）バイオインク続いて、著者らは、３Dバイオプリンティングにおけるバイオインクの種類、特徴、用途について詳細に紹介した（図２）。バイオインクは主に水性およびハイドロゲル配合物で構成されており、コラーゲン、ゼラチン、アルギン酸塩などの天然由来の材料や、ポリエチレングリコールジアクリレート (PEGDA) などの合成材料が含まれています。これらのインクは、印刷プロセス中の細胞の生存をサポートするように設計されており、適切な機械的特性と生体適合性を備えています。著者らはさらに、ハイドロゲルの物理的および化学的架橋を調整することでバイオインクの印刷性能を向上させる方法についても議論した。たとえば、ハイドロゲルの濃度を高めると粘度が高まり、印刷中の形状保持性と構造的完全性が向上します。全体として、このセクションでは、3D バイオプリンティングにおけるバイオインクの中心的な役割に焦点を当てています。バイオインクの配合と特性は、印刷プロセスの効率と印刷された構造の品質に直接影響します。バイオインクの配合を継続的に最適化し、革新することで、組織工学および再生医療におけるバイオプリンティング技術の応用可能性を大幅に高めることができます。

図 2. 細胞ベースのバイオプリンティング用のバイオインクに使用される生体材料の種類。
2. 応用：移植可能な組織構造の3Dバイオプリンティング<br /> 3D バイオプリンティング戦略は、さまざまな種類の組織を設計できる可能性を秘めた、臨床応用に適した組織構造を作成することを目指しています。組織や臓器を製造する際に考慮すべき主要な点の 1 つは、対象となる組織や臓器の構造と機能を正確に模倣する設計戦略を採用する必要があることです。これには、複製される組織または臓器の解剖学的および機能的側面に関する深い理解が必要です。 3D バイオプリンティングの利点は、このような設計戦略を効率的に実装できるため、自然界の組織や臓器に非常によく似た精密な組織や臓器のモデルを作成できることです。

設計戦略は、骨、軟骨、皮膚[87]、角膜などの形状ベースの組織、血管、尿道、気管などの中空構造、骨格筋、心筋、神経組織などの組織化された組織、骨軟骨（骨軟骨）や腱（腱）組織などの複合組織、腎臓、肝臓、心臓などの臓器全体など、さまざまな組織タイプにわたります（図3）。これらの臓器が効果的に機能するには、複雑な微小血管と機能的な内部構造が必要です。 3D バイオプリンティングは、生体材料、細胞、生化学的および生物物理学的手がかりを組み合わせることで、人体の組織の構造的および機能的な複雑さを再現する機会を提供します。このアプローチにより、組織の形状、組織構成、構造、統合を正確に設計することが可能になり、再生医療と組織工学の進歩への道が開かれます。

図3 バイオ3Dプリンティング技術はさまざまな形状やサイズの構造物を作成できる
3. 用途: 3D バイオプリンティングによる in vitro 組織モデル<br /> 体外組織モデルは、ヒト細胞と ECM 成分を統合することで、組織や臓器の生物学、構造、または生理学的機能を再現することを目的としています。これらの生体模倣プラットフォームは、薬物試験、毒性評価、疾患モデリングなどの多様な用途があり、創薬プロセスに革命をもたらすことが期待されています。従来の製薬アプローチは、コストの高さ、長い期間、前臨床動物試験の予測可能性の限界といった課題に直面しています。体外組織モデリング技術は、より正確で効率的な医薬品開発プラットフォームを提供することで、これらの障害を克服することを目指しています。

従来の in vitro 組織モデリングでは、細胞は通常、組織培養プレートなどの 2D 条件で培養され、これが基本的なアプローチです。ただし、一部の細胞タイプは、このような条件下では自然な特性と機能を失う可能性があります。この問題を解決し、細胞により現実的な環境を提供するために、代替アプローチが採用されています (図 4)。高度な技術には、細胞を集合体（スフェロイド）またはオルガノイドとして培養すること、3D バイオプリンティングを活用して複雑な組織/臓器構造を作成すること、およびマイクロ流体プラットフォームを統合して動的な微小環境をサポートすることが含まれます。 2D 細胞培養システムと 3D 細胞培養システムはどちらもハイスループットスクリーニングの機能を備えていますが、天然組織の複雑さと機能性を模倣できない可能性があります。対照的に、マイクロ流体ベースの組織チップは組織の複雑さを再現するのに優れていますが、高スループットのアプリケーションにはより適している必要があるかもしれません。

図 4 2D 細胞培養、3D オルガノイド、バイオプリント組織構造、マイクロ流体駆動組織モデルなどの in vitro 組織モデリングシステム。多様な細胞タイプと特定の幾何学的配置を特徴とする組織と臓器の固有の複雑さを考えると、3D バイオプリントは in vitro モデルの精度を向上させるために不可欠です。本来の機能と表現型を忠実に再現する組織モデルを得るためには、成熟プロセスを経る必要があります。これには、灌流環境、機械的および電気的刺激、複数の細胞タイプの共培養などの動的培養条件が含まれます。図 5 は、神経生理学、筋肉機能、代謝性疾患、骨と造血、感染症、多臓器相互作用システムなど、さまざまな組織モデルの機能分類を示しています。現在の研究は、特定の組織の特性と用途に適切に対応するためにこれらのモデルを改良することに重点を置いています。技術の進歩により、さまざまな組織や臓器のモデルに合わせてカスタマイズされた 3D バイオプリントの in vitro 組織システムの進歩が促進されています。

図 5 バイオプリンティングインビトロ組織モデルシステムは、創薬や精密医療のために、組織や臓器特有の生物学的、生化学的、生体力学的機能や臓器間相互作用を再現することができます。最後に、著者は組織工学と再生医療におけるバイオ 3D プリンティングの現在の進歩をまとめ、将来の発展の展望を提示します。

（１）技術進歩の概要：本稿では、３Ｄバイオプリンティング技術がどのようにして単純な構造から複雑な組織構造への移行を達成したか、特に印刷精度、材料の多様性、構造の複雑さの改善における進歩についてレビューする。また、大きな技術的進歩にもかかわらず、人体の組織の複雑さと機能性を完全にシミュレートするにはまだ課題があることも指摘されました。

（２）将来の展望：論文では、将来の研究の焦点には、細胞の成長をサポートするだけでなく、細胞外マトリックスの生化学的および生体力学的特性を模倣する、より高度なバイオインクの開発が含まれることを強調しています。さらに、バイオプリント組織の成熟度と機能化を向上させ、臨床応用を促進することも重要な研究方向となるでしょう。

（３）学際的な連携の重要性：3Dバイオプリンティング技術の臨床への応用には、材料科学、細胞生物学、工学など複数の分野の専門家間のより深い連携が必要であることが指摘されている。さまざまな分野の知識と技術を統合することで、3D バイオプリンティング技術の開発と応用を加速できます。

ソース：
https://doi.org/10.1002/adma.202408032

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