ACS Nano: 高精度マイクロニードル型の 3D プリントにより、肥厚性瘢痕に対するマイクロニードル理学療法の構造活性相関研究が促進される

出典：PuSL高精度3Dプリンティング

肥厚性瘢痕（HS）は、異常な硬直、腫れ、引張強度の低下、色素沈着を特徴とする病的な瘢痕であり、瘢痕患者に機能障害、不安、うつ病などの症状を引き起こす可能性があります。したがって、外傷後の肥厚性瘢痕の予防と治療は常に重要な課題となっています。

ポリマーマイクロニードル（MN）は、腫瘍、糖尿病、細菌バイオフィルム、真菌感染症、瘢痕などの疾患の治療において、最小限の侵襲でさまざまな薬剤を経皮送達するのに役立つ、非常に効果的な経皮物質交換媒体として登場しました。しかし、別の観点から見ると、マイクロニードルは表皮の角質層を貫通して組織内に微細孔アレイを形成し、瘢痕組織の生体力学的環境と超微細構造を変化させることがよくあります。これにより、肥厚性瘢痕の臨床管理のための、便利で忍容性が高く、非常に使いやすい新しい治療戦略が見つかる可能性があります。

2022年5月、陸軍医科大学付属第一病院火傷科の羅高星教授/譚江林教授チームの張青博士は、カナダのマニトバ大学のマルコム・シン院士と共同で、ACS Nanoに最新の研究成果「機械的伝達経路を介してマイクロニードルによる瘢痕形成を直接抑制する」をオンライン発表しました。本研究では、マイクロニードルを介した物理的介入により局所的な機械的ストレスを調節し、瘢痕の病理学的特徴を改善することで、肥厚性瘢痕の機械的治療の新しい戦略を提案した。治療効率を向上させるために、アレイ密度と3次元スケールを変数として、ポリマーマイクロニードルの微細構造が瘢痕治療効果に及ぼす影響の規則性を検討した。高精度3Dプリントプラットフォーム（nanoArch S140、Mofang Precision）を使用して、異なるアレイ密度と針体の深さを持つマイクロニードルアレイの3次元モデルを製造した。シルクフィブロインを基本材料として、2段階成形法により、対応する仕様のマイクロニードルパッチを製造した。研究チームは、マイクロニードルの深さのサイズと配列密度を調整するだけで、肥厚性瘢痕の外観と組織の機械的特性の大幅な改善を達成しました。主な作用メカニズム：マイクロニードルの物理的介入により、線維芽細胞によって生成される収縮と機械的ストレスが軽減され、インテグリン-FAK経路における機械的力信号の伝導が弱まり、TGF-β1、α-SMA、I型コラーゲン、フィブロネクチンの発現がダウンレギュレーションされ、低圧の微小環境が形成され、瘢痕形成が大幅に軽減されます。この物理的効果は、マイクロニードルの長さと配列密度に密接に関係しており、マイクロニードルのサイズが短すぎると（≤500μm）、有効な組織浸透が達成されません。針の長さが長くなるにつれて浸透力が増加しますが、挿入深度が深すぎると（≥150μm）、出血や炎症反応などの副作用が発生し、瘢痕増殖を悪化させるリスクがあります。アレイ密度効果に関して、研究結果は、有限要素解析モデルと組み合わせて、アレイ密度が高くなるにつれて、機械的微小環境の再構築に有益であり、マイクロニードルの治療効果が大幅に増加することをさらに予測しています。ただし、過度のアレイ密度（≥20×20）は空間圧縮を引き起こし、コラーゲンマトリックスが大幅に圧迫されるため、機械的微小環境の再構築には役立ちません。そのため、研究チームは、さまざまな瘢痕における組織の厚さの分布範囲に基づいて、組織の厚さの中央値をマイクロニードルのサイズ設計の基準値として優先的に選択し、マイクロニードルのアレイ密度は15×15/cm2の方が適切であると提案しました。この研究結果は、現在報告されている他のマイクロニードルを介した肥厚性瘢痕治療戦略（主に経皮薬物送達）とは大きく異なります。

図1. 高精度3DプリントマイクロニードルポジティブモールドとPDMSモールドの再成形プロセス

図2. マイクロニードルは機械的力の伝達を阻害することで瘢痕形成のサイズ効果を低下させる

図3. マイクロニードルアレイ密度が機械的力の伝達を阻害して瘢痕形成を抑制する効果

さらに研究チームは、線状切開周囲の張力を軽減して瘢痕形成を防ぐために臨床現場で一般的に使用されている市販の張力緩和バンドと比較して、マイクロニードルによる物理的介入は瘢痕組織内の細胞と細胞、細胞と細胞外マトリックス間の機械的コミュニケーションを軽減する傾向があり、それによって瘢痕の逆転につながる低ストレスの微小環境を再構築するとも指摘した。したがって、マイクロニードルパッチは、線状の手術痕に適しているだけでなく、市販の張力減圧ベルトよりも幅広の薄片状の傷跡にも適応します。侵襲性が最小限で痛みのない選択肢として、このマイクロニードルを介した機械的治療戦略は、患者に費用対効果が高く便利な肥厚性瘢痕管理を提供できる大きな可能性を秘めていることがわかります。

オリジナルリンク:
https://doi.org/10.1021/acsnano.1c11016

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