強化オルガノイドエンジニアリングのための3Dバイオプリンティングの最近の進歩

オルガノイドは、人間の臓器の構造と機能をシミュレートできる3次元培養システムとして、近年、人間の病態生理学をシミュレートする研究において広く注目を集めています。オルガノイドは通常、自己複製および分化能力を持つ多能性幹細胞または組織由来前駆細胞から生成されます。オルガノイドは、従来の二次元培養システムや動物モデルと比較して、遺伝子やタンパク質の発現、代謝機能、微細組織構造の点で天然臓器に近いため、より理想的なin vitroモデルであると考えられています。

オルガノイド技術には多くの利点がありますが、構築と培養においては依然として大きな課題に直面しています。例えば、手作業による継代培養のプロセスは時間がかかり、コストもかかります。また、免疫系や血管系がないため、小型の三次元構造であるオルガノイドは、複雑さの点で天然組織と比較することはできません。オルガノイドを組織工学の足場と統合または組み立てるには、一定の困難があります。さらに、医薬品開発プロセスでは、大規模な生産と応用のためのハイスループット技術の使用は、依然として非常に複雑です。

3D バイオプリンティングは、新興のバイオ添加剤製造技術として、骨、心臓、皮膚、肝臓、脳、腸、膵臓などの組織工学分野で広く使用されています。 3D バイオプリンティングでは、バイオインク (生きた細胞とハイドロゲルなどのサポート材料の混合物) を使用して、細胞と生体材料を 3 次元空間に正確に堆積および組み立てることで複雑な構造を構築します。バイオプリンティングのパラメータを調整することで、バイオインクの正確な空間的沈着を実現できる一方、プログラムされたコンピューター支援の自動操作により、3D バイオプリンティングで繰り返し可能な操作手順が可能になり、複数の印刷オブジェクトを大量生産できるようになります。

これらの利点により、3D バイオプリンティングは、確立された手順に従って所定の場所にさまざまな生体材料または細胞を印刷することにより、異種細胞微小環境を構築する可能性を秘めており、それによって現在のオルガノイド培養技術の発展を促進します。 3D バイオプリンティングとオルガノイド形成の順序に応じて、3D バイオプリンティングはオルガノイド培養において異なる役割を果たします。オルガノイド培養の前に、3D バイオプリンティングを使用して、シグナル伝達を促進したり、灌流可能な構造を実現したりするための特殊なチャネルまたはチャンバーを備えた培養プレートを構築できます。細胞を含むバイオインクの高密度バイオプリンティングは、細胞の自己組織化とオルガノイドの成熟を促進することができます。オルガノイドの形成後、バイオプリンティングでは、さまざまな細胞相互作用、血管ネットワーク、および特別に設計された構成要素の階層構造を構築し、オルガノイドの形態形成、構造分極、および機能的成熟を誘導します。

最近、重慶大学の Cui Haijun 氏と Cui Haitao 氏が、Advanced healthcare materials 誌に「3D バイオプリンティングとオルガノイドの統合による組織工学における細胞微小環境の複雑性のより適切な再現」と題するレビューを発表しました。このレビューは、オルガノイド工学の強化における 3D バイオプリンティング技術の最新の開発を紹介することを目的としています。

メインコンテンツ
1) オルガノイドの 3D バイオプリンティングに使用される技術とその長所と短所: この研究では、押し出しバイオプリンティング、液滴ベースのバイオプリンティング、ステレオリソグラフィー、デジタル光処理、体積バイオプリンティング、磁気支援バイオプリンティング、吸引支援バイオプリンティングなど、さまざまなバイオプリンティング技術を体系的にまとめました。この研究では、それぞれの技術の利点（例えば、押し出しバイオプリンティングは汎用性が高く、大規模な印刷が可能で、ステレオリソグラフィーは高解像度で多様な材料を選択できることで知られている）、限界（材料の制限、印刷速度の遅さなど）、適用可能なオルガノイドの種類を詳細に調査しました。これは、研究者が適切なバイオプリンティング技術を選択する際に重要な参考資料となります。

図1 利用可能なオルガノイド3Dバイオプリンティング技術、その利点、欠点、および用途
2) バイオプリンティング技術の向上がオルガノイドの進歩を促進: この研究では、細胞源から最終機能までの完全なワークフローを調査し、正確な位置決め、層ごとの堆積、微小環境の構築、高スループット生産、空間位置決めなどの複数の主要機能をカバーしています。これらの技術を組み合わせて適用することで、オルガノイドの準備プロセスがより標準化され、制御可能になります。

図2 オルガノイドのバイオプリンティング法の改良
3) オルガノイドバイオプリンティング用バイオインク：この研究では、一般的に使用されている天然素材（アルギン酸塩、ヒアルロン酸、コラーゲンなど）と合成素材（GelMA、PEGDAなど）の化学構造と特性を調査しました。これらの材料の選択は、オルガノイドの構築を成功させる上で非常に重要です。

図3 オルガノイドバイオプリンティング用バイオインク
4) 高細胞密度バイオプリンティングにおける繊維ベースの細胞凝集体の形成プロセス：本研究では、バイオインクの配合と印刷パラメータを最適化することで高密度細胞配置を実現し、細胞間の相互作用を強化しました。特に、包埋浴に水を加えると、キサンタンガムの粘度が水と同じ粘度まで薄まり、対応する酵素を添加せずに印刷された構造を簡単に抽出できるようになりました。

図4 繊維ベースの細胞集合体を形成するための高密度細胞バイオプリンティング
5) 精密堆積技術を使用して複雑なオルガノイド構造を構築する: 3D バイオプリンティングは、チューブ、シリンダー、キャビティ、微細構造などのコンポーネントの作成に大きな可能性を示しています。空間的制約を増やすことで、オルガノイドの形態形成と生理学的成熟を効果的に誘導することができます。さらに、生体材料の空間分布を正確に制御することで、特定の形状や細胞配置を実現できます。

図5 精密堆積法を用いて複雑なオルガノイド構造を作成する
6) オルガノイド培養の標準化における自動化とハイスループット技術の応用：3Dバイオプリンティングは、標準化と薬物スクリーニングサイクルを加速しながら、オルガノイドの再現性を向上させる可能性のある方法であると考えられています。臓器培養における効率性と標準化の問題に対処するために、自動化されたオルガノイドプラットフォームの開発に研究が注がれてきました。研究者らはマイクロ流体技術と3Dプリンティングを組み合わせ、3Dマイクロ流体液滴プリンターを使用して、細胞とマトリックスゲルで構成されたオルガノイド前駆物質を96ウェルプレートに印刷しました。このプラットフォームは、1週間以内に400ミクロンを超えるオルガノイドを生成でき、臓器間の一貫性と患者間の多様性を示しています。同様に、3D プリンティングとマイクロ流体工学の組み合わせにより、わずか 5 μl のバイオインクを使用して 384 ウェルプレート上で高スループットのオルガノイドプリンティングを実現できるようになりました。

図6: 自動化と高スループットを実現し、オルガノイド培養を標準化
7) 骨、肝臓、心臓オルガノイドの 3D バイオプリンティング応用例: 特定の印刷戦略と材料選択により、これらの複雑な臓器の in vitro 再構築が達成されました。 3D バイオプリンティング技術とケイ酸カルシウム (CS) ナノワイヤを使用することで、神経支配骨オルガノイドの形状忠実度が向上し、同時に骨形成と神経発生が促進されました。 3D プリント技術は、コンピュータ支援設計 (CAD) と自動化技術の助けを借りて、個別化薬物試験、肝臓再生、および肝疾患モデルなどの病態生理学的分析のための肝臓オルガノイドに大きな利点をもたらします。さらに、この技術は、幾何学的構造、血管新生、効率的な生産など、心臓オルガノイドの構築のための一般的なソリューションも提供します。

図7 骨、肝臓、心臓オルガノイドの3Dバイオプリンティング
8) 研究チームは、印刷パラメータと材料配合を最適化することで、特定の機能構造を持つ消化器系オルガノイドのバイオプリンティングに成功しました。

図8 腸管および腎臓オルガノイドの3Dバイオプリンティング
9) 癌オルガノイドとそのアセンブリの構築プロセス：複数の細胞タイプと生体材料を組み合わせることで、腫瘍微小環境のin vitro再構築が達成されます。バイオプリンティング技術は腫瘍微小環境の複製を可能にし、ハイスループットおよび個別化薬物スクリーニングにとって非常に重要な、in vitro 前臨床腫瘍モデルの確立に期待されています。

図9 癌オルガノイドと凝集体の3Dバイオプリンティング
10) 統合プラットフォームとユニバーサルバイオインクシステムの進化の傾向：この研究では、将来のオルガノイドバイオプリンティング技術の主要な開発方向を検討しました。これらの印刷機能を統合することで、さまざまなパラメータを調整することで、有機栽培プロセスを、簡単に制御できる一連のプログラムされた指示に簡素化できるようになります。設計された統合プラットフォームは、オルガノイド培養と3次元バイオプリンティングの距離を効果的に短縮すると期待されています。さらに、調整可能な物理化学的特性と生体活性を備えた合成ハイドロゲルは、さまざまな組織の細胞外マトリックス (ECM) 特性を模倣することができ、オルガノイド 3D バイオプリンティング用の理想的な汎用バイオインクになる可能性があります。

図10 統合プラットフォームとユニバーサルバイオインクシステムにおける新たなトレンド
概要<br /> 要約すると、このレビューでは、オルガノイドに使用される主なバイオプリンティング技術と材料の概要を示し、特に 3D バイオプリンティングとオルガノイドを組み合わせることの潜在的な利点に重点を置いています。これらの利点は主に、大規模な細胞集合体を形成するための高い細胞密度の達成、複雑な構造と機能を持つオルガノイドを構築するための構成要素の正確な堆積、およびオルガノイド培養プロセスの再現性と標準化を確保するための自動化とハイスループット技術の適用に反映されています。

参考文献
Hu Y、Zhu T、Cui H、Cui H。3Dバイオプリンティングとオルガノイドの統合により、組織工学における細胞微小環境の複雑性をより適切に再現。Adv Healthc Mater。2024年12月8日：e2403762。doi：10.1002/adhm.202403762。印刷前の電子出版。PMID：39648636。

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