浙江大学のHe Yong教授: クロススケール血管構造のバイオ3Dプリント

△浙江大学の何勇教授

Antarctic Bear は、生物学的 3D プリントに興味のある読者は、以下を詳しく読むべきだと言いたい。

心血管疾患は、現在、世界中で人類を脅かす最も深刻な疾患の一つです。その作用機序は複雑です。現在の研究は動物実験と平面細胞実験に基づいており、人体環境とはかけ離れています。生体内の血管環境をシミュレートし、このモデルに化学的および機械的刺激を与えることができる体外血管モデルを構築できれば、心血管疾患のメカニズムを探求するための効率的なツールとなります。 2年以上の研究と探究を経て、私たちのチーム（注：浙江大学のHe Yong教授のチーム）は、マクロおよびミクロ規模の血管横断構造の印刷を実現できる血管3D印刷プロセスを提案しました。マクロの流路はさまざまな機械的力を負荷するために使用でき、ミクロの流路は栄養素の送達と化学物質の負荷に使用できます。この血管印刷モデルは臓器チップに統合することができ、薬物スクリーニング、細胞共培養、細胞力学などの分野に応用できます。この研究は、国家基金の国家重点プロジェクト、国家優秀青年基金、浙江省優秀青年基金プロジェクトによって資金提供されています。

バイオプリンティング法に基づく体外血管構造の構築は、組織工学の分野で常に研究のホットスポットとなっています。一般的な方法は主に、管状構造を直接印刷することと、ゲル構造に流路ネットワークを構築することです。これらの方法で作成された血管モデルは、実際の血管の機能をある程度シミュレートできますが、化学的負荷と機械的負荷の要件を同時に満たすことはできません。そのため、体外のシミュレートされた血管環境プラットフォームの構築には使用できず、血管疾患のメカニズムの研究に使用することは困難です。

マクロスケールとミクロスケールの流路を同時に形成できる特徴を持つ新しい血管印刷法を提案しました。研究チームは、独自に開発した血管プリンターを使用して、同軸ノズルで中空ゲル繊維を製造した。線維芽細胞と平滑筋細胞を搭載したゲル繊維を、3Dプリントプラットフォームの回転テンプレート上に制御しながら堆積させ、中空ゲル繊維の融合後に形成された肉眼で見えるチャネルに内皮細胞を播種した。研究チームは、多数のプロセス実験を通じて、クロススケール血管構造成形の問題を体系的に解決し、流体流動実験を通じてマルチスケール流路の有用性を実証し、その後の三層細胞培養実験を通じて組織工学への応用の可能性を示しました。

この研究を通じて、生物系3Dプリンターが産業化され、今年6月に量産開始される予定であることを大変嬉しく思います。この生物系3Dプリンターとバイオ製造キットにより、印刷可能な血管などの細胞含有生物組織、人工骨などのセラミック材料、薬剤充填ステントなどの効率的な製造が可能になります。興味のある教師の方は、この分野での詳細な研究を継続するために私に連絡してください。

話題外ですが、ACS Biomaterials は ACS Publishing の一貫した高品質要件を引き続き満たしています。4 人の査読者のコメントは非常に専門的で、私たちの返答レターは 30 ページにも及びました。

編集者注: 医療用 3D プリントは、近年人気が高まっているトレンドの技術です。 3Dバイオプリンティングは第一段階と第二段階を超え、すでに医療用モデル、診断機器、リハビリ補助器具、義肢、歯、人工関節などの基本的な産業チェーンを生み出しています。しかし、3Dプリント製品の承認、そのような製品に関する国の政策決定、製品の開発過程で遭遇する技術や材料、製品価格などのボトルネックなど、多くの問題があります。たとえば、人間の組織や臓器を印刷する場合、多くの問題があります。したがって、これらのボトルネックを突破し、市場全体の方向性とコア技術を習得し、コア市場競争力を持つことが企業の長期的存続の鍵となるならば、それは臨床医と科学研究者の共通の関心事でもあります。この会議では、医療用 3D プリンティングの分野で遭遇するボトルネックを探り、それらを 1 つずつ分析します。同時に、最新の技術進歩、上流・下流の産業チェーン、新たな臨床応用にも総合的に注力していきます。

Bio Valley: こんにちは、He Yong教授！ Biovalleyが主催する「2017年（第3回）医療用3Dプリンティング業界サミット」にご招待いただき、大変光栄に存じます。 3D プリントは中国ではまだ初期段階にあることは周知の事実です。宇宙船、建物、心臓などの大きな物体から、歯や血管などの小さな物体まで、3D プリントではすべてに対応できます。国務院はまた、ビッグデータ、クラウドコンピューティング、インターネット、付加製造などの技術を医療製品の製造に応用することを奨励しています。3D バイオプリンティングの医療への応用は何ですか?そのコア技術は何ですか?

回答: 3D バイオプリンティングは、バイオメディカル分野で非常に幅広い用途があります。一般的に、2 つの主な研究方向があります。1 つは、さまざまな病気の精密治療のための新しい研究方法を提供することです。2 つ目の目標は、より野心的で、活性人工臓器を印刷し、臓器移植に使用することです。現在、病気のメカニズムの探究は主に二次元細胞実験と動物実験に依存しています。二次元細胞実験は人体環境から遠く離れており、コストが高く、サイクルが長く、再現性が理想的ではないことに加えて、動物実験は動物と人間の内部環境にも大きな違いがあります。 3Dバイオプリンティングは、さまざまな細胞や足場材料を正確に積み重ねて実際の臓器組織に近い構造を形成でき、その細胞は人間の細胞でもよいため、一般的に使用されている2つの実験方法の欠点を補うことができます。現在、腫瘍モデル、薬物代謝による肝臓毒性評価、腸内微小環境の構造、心血管疾患の症例研究などの分野で3Dバイオプリンティングの使用が報告されています。3Dバイオプリンティング技術は、病気の精密治療において非常に幅広い応用があり、すぐに実行できる仕事でもあります。 2 つ目の目標は、代替臓器を印刷することです。現時点では多くの試みが行われていますが、全体としてはまだ長い道のりがあります。人間の臓器の構造は私たちが想像するよりもはるかに複雑であり、臓器の成長と発達のメカニズムについてはまだ多くの疑問が残っています。現在メディアで報道されている、いわゆる肝臓印刷、腎臓印刷などの研究は、実際には臓器の多くの機能のうちの1つか2つを実験室で再現するものであり、この点でメディアの過度の称賛に非常に懸念しています。
生物学的 3D プリンティングにおける現在の主な困難には、まず、実際の組織構造をより正確にシミュレートするために、複数の細胞を特定の場所に正確に配置することが含まれます。バイオインクは典型的なハイドロゲルのような柔らかい材料であるため、印刷中の変形制御、印刷後の構造の適切な強度の維持、細胞外マトリックス構造の作成はすべて、製造プロセスに大きな課題をもたらします。第二に、印刷によって組織が「形成」された後、細胞に栄養素を送達し、予備的な体外培養を達成する方法です。臓器全体の血管ネットワークは、臓器の活動を維持するための基礎であり、印刷された臓器をmmからcmのサイズに拡大するために必要なリンクでもあります。したがって、印刷中に効果的な栄養送達チャネルネットワークを構築する必要があります。 3つ目は、独立した細胞個体が機能的な組織に融合できるように、培養プロセス中に培養環境をどのように制御するかです。現在印刷されている組織構造は形式的にはほぼ類似していますが、精神面ではまだ長い道のりが残っています。言い換えれば、印刷後に細胞同士が融合し、相互作用を確立して実際の臓器の機能を持たせる方法は、現時点では長い道のりの中のほんの一歩に過ぎません。

Bio Valley: 血管 3D プリントに関するこれまでの研究について伺いました。その中で、薬剤スクリーニング、細胞共培養、細胞力学などの分野に適用できる血管 3D プリントプロセスが提案されていましたね。この研究が心血管疾患の治療にどのような進歩をもたらしたか教えていただけますか？

回答：2015年に、印刷中に組織内部に栄養フローネットワークを効果的に構築できる新しい生物学的3D印刷方法を提案する論文を発表しました。本研究はその継続であり、血管領域でのケーススタディに重点を置いています。ご存知のとおり、生活環境の改善に伴い、血管疾患や機能低下は慢性疾患の中でも非常に一般的なものとなっています。他の多くの疾患と比較して、血管病理学や薬物効果の研究における動物実験は非常に面倒であり、実際の病理学的環境を特徴付けることは困難です。 2年以上の探究を経て、私たちは複合マイクロ/マクロチャネル血管構造を提案し、バイオプリンティングを使用して実際の血管組織に似た構造を作成しました（印刷された血管には内皮、平滑筋、線維芽細胞が含まれています）。この血管構造の最大の特徴は、血管壁にミクロンスケールのチャネルがあり、血管への栄養供給、さまざまな成長因子、薬物刺激などに使用できることです。これは、薬物スクリーニング、細胞共培養、細胞力学、その他の関連研究に非常に便利です。論文では、この新しい構造を血管病理モデル、細胞共培養、動的灌流などに適用できることを示しました。ここで実行できる作業はたくさんあるため、より多くの分野でこのツールの適用を加速するために、より関連性の高い医療研究者との協力も歓迎します。

バイオバレー：1990年にマンツらが初めてマイクロ総合分析システムの概念を提唱しました。現在の分析科学の重要な発展の最前線として、マイクロ流体チップ技術は生物学、化学、医学などの分野で大きな役割を果たし、科学者の手の中のモバイル「コア」となっています。マイクロ流体チップ3Dプリント技術は近年どのような発展を遂げましたか？

回答：マイクロ流体分析技術は提案されて以来、急速に発展してきました。元々のマイクロ流体製造プロセスは主に半導体技術に由来しているため、大規模製造に適しています。しかし、研究開発段階での小ロットの急速製造はコストがかかりすぎるようです。3Dプリント技術の発展に伴い、ますます多くの科学者が3Dプリントを使用して迅速なチップ製造を実現し始めています。現在、光造形法や熱溶解積層法によるチップ印刷に関する研究報告が数多くあります。私はバイオフルイディクスの製造方法と装置にずっと興味を持っていました。現在、この分野ではバイオプリンティングを使用して臓器チップを製造することが研究のホットスポットになるでしょう。私たちの研究グループでは、溶融犠牲層を含む複数の印刷プロセスも提案し、対応するチップ 3D プリンターを開発しました。個人的には、3Dプリントマイクロ流体チップの開発には6つの主要な方向性があると考えています。1つ目は、2次元表面チップから3次元ボディチップへの移行、2つ目は、ゲル材料で作られたマイクロ流体チップの直接印刷、3つ目は、マイクロ流体のニーズに合わせた3Dプリントプロセスの開発がより注目されるようになること、4つ目は、印刷プロセスに基づいてセンサーとブレーキをマイクロ流体チップに直接統合すること、5つ目は、3Dプリントに基づくマイクロ流体チップのモジュール式アセンブリ、6つ目は、ポータブルPOCシステムを形成するための紙チップの3Dプリントとパッケージングです。より詳細な分析については、私のレビュー論文「3Dプリンティングマイクロ流体の開発と化学および生物学への応用：レビュー」を参照してください。

Bio Valley: 最新のデータによると、今後 10 年間の年平均成長率は 17.5% に達すると予想されています。我が国の 3D プリント技術を世界で初めて機能性尿路疾患の治療に応用することに成功したことや、アストン大学の研究者が 3D ナノプリント技術を使用して脳の神経ネットワークを再現しようとしていることなど、これらはすべて大きな進歩です。3D プリント医療機器市場について、どのような見解をお持ちですか?この技術の発展の可能性はどれほど大きいとお考えですか?

回答：3Dプリントの最大の利点は、製造コストが製品の数にほとんど関係がないため、カスタマイズ分野に特に適していることです。医療業界における高度なカスタマイズは、3Dプリント技術の応用にとって最も有望な方向です。 3D プリント医療機器は主に 2 つのカテゴリに分けられます。1 つは補助診断および補助治療用の 3D プリント補助機器です。 1 つは、外傷の修復や体内への移植を目的とした 3D プリントインプラントです。現在、3Dプリント手術シミュレーターや術前計画システムなどの3Dプリント支援手術は多くの病院で使用され始めており、3Dプリントインプラントも臨床実践に向けて動き始めており、プリント関節など一部のものは関連する承認文書を取得しています。私たちの研究グループは、Printing@Clinic のコンセプトを具体的に提案する論文も執筆しました。今後数年間の政策調整により、医療補助器具の3Dプリントが医療保険に含まれる可能性があり、この市場は急速に成長するでしょう。 3D プリントインプラントの開発は遅くなり、骨、関節、外傷修復の分野での臨床応用が優先されるでしょう。医療業界が 10% の性能向上で数倍、あるいは数十倍のコスト増加を許容できることを考えると、将来的には 3D プリントの主要かつ最も重要な用途は医療業界になると思います。結局のところ、命と健康より大切なものはありません。

He Yong 教授は最近、ACS Biomaterials に新たな研究成果「クロススケール血管構造の生物学的 3D プリント」を発表しました。詳細リンク: http://m.medsci.cn/article/show_article.do?id=309d89383f4

何勇博士、浙江大学機械工学部博士課程指導教授、中国国家自然科学基金優秀若手科学者基金および浙江省優秀青年基金の受賞者、浙江省3Dプリント技術・設備重点実験室副所長。彼はバイオ製造とバイオプリンティングの研究に従事してきました。彼は、3 つの国立自然科学財団プロジェクト、国家支援プログラムの 1 つのサブプロジェクト、国家 CNC 主要プロジェクトの 1 つのサブプロジェクト、多数の省および省庁プロジェクト、30 件を超える認可された発明特許を統括し、30 件を超える SCI 論文を発表しました。これらの論文は、バイオ材料とバイオファブリケーションを含むバイオ製造、マイクロ製造、マイクロ流体工学の分野でトップクラスのジャーナルに掲載されています。組織と栄養チャネルを同時に印刷する新しいバイオプリンティングプロセスを提案し、生物学的3Dプリンターやマイクロ流体チップ3Dプリンターなどの機器の開発を主導しました。

2017年（第3回）医療3Dプリンティング産業サミット暫定スケジュール

2017年4月12日水曜日
10:00-20:00		終日チェックイン（1階ロビー）
2017年4月13日木曜日
時間		スピーチテーマ			スピーカー
09:00-09:10		会議議長のスピーチ			張興東四川大学生体材料工学研究センター院士
09:10-09:50		3Dプリント材料の研究開発の進歩と機会			張興東四川大学生体材料工学研究センター院士
09:50-10:30		マイクロ流体チップの3Dプリント		浙江省3Dプリント技術・設備重点実験室副所長何勇氏
10:30-10:50		コーヒーブレイクとブース訪問
10:50-11:30		3Dプリント精密医療の弁証法的思考		第二軍医大学長征病院関節外科部長銭奇栄
11:30-12:10		未定			北京航空航天大学生物医学工学部学部長ファン・ユボ氏
12:10-14:00		ランチ＆ランチ休憩
14:00-14:40		口腔科学における3Dプリント技術の応用	張建社成都軍区総合病院口腔科部長 / 顎顔面外科教授・主任医師
14:40-15:20		口腔および顎顔面外傷の治療におけるデジタル手術と3D技術の応用	第三軍医大学新橋病院口腔科部長タン・インフイ氏
15:20-15:40		コーヒーブレイクとブース訪問
15:40-16:20		組織修復と腫瘍治療のための3Dプリント生体材料	中国科学院上海陶磁器研究所バイオマテリアル研究センター副所長呉成鉄
16:20-17:00		3Dプリント人体組織/医療モデル（シミュレーション）	中南大学湘雅病院/国家省計画出産委員会医療管理センター3Dプリント医療応用専門委員会事務局長、李雪軍氏
17:00-17:40		未定	杭州ジェネファイ株式会社会長徐ミンゲン
2017年4月14日金曜日
時間	スピーチテーマ		ゲスト
09:00-09:40	3Dプリント骨移植、足場複合材		四川大学生体材料工学研究センター所長ファン・ユージャン
09:40-10:20	3Dプリント頭蓋顎顔面補綴物		香港中文大学精密工学研究所所長杜如旭
10:20-10:40	コーヒーブレイクとブース訪問
10:40-11:20	3Dプリント血管（提案）		周慧星教授/上級研究員、中国農業大学 3D プリント工学技術研究センター/四川ブルーレイイノバイオテクノロジー株式会社
11:20-12:00	心血管疾患における3Dプリントの応用		中国医学科学院扶外病院国立心血管疾患センター長鄭紅
12:00-14:00	ランチ＆ランチ休憩
14:00-14:40	生物学的3Dプリント技術の産業化探究			マイプ再生医療テクノロジー株式会社会長袁玉宇
14:40-15:20	バイオメディカル分野における4Dプリンティングの応用		青島ユニテック株式会社会長王紅氏
15:20-15:40	コーヒーブレイクとブース訪問
15:40-16:00	デジタルヘルスケアのためのカスタマイズされた 3D プリント		王静西安交通大学
16:00-16:20	未定
16:20-17:00	未定
17:00	会議終了