[分析] 3Dプリント技術と漢方薬固形製剤への応用展望

この投稿は Little Soft Bear によって 2017-8-17 15:59 に最後に編集されました。

3Dプリント技術の急速な発展に伴い、その応用範囲は航空宇宙、自動車産業、医療、食品などさまざまな分野に広がっています。米国FDAは、3Dプリント技術を使用して製造された「レベチラセタム即溶錠」の販売を承認し、3D薬剤プリントの工業生産の可能性を示しました。次に、Antarctic Bearは、インクジェット印刷、粉体液体結合、熱溶解積層法という3つの3D薬物印刷技術の原理、利点、課題を検討し、漢方薬の固形製剤の製造における今後の発展に期待を寄せました。コンピュータ制御、3Dプリントの産業化、漢方薬の賦形剤などの技術分野の継続的な発展に伴い、製薬業界における3Dプリント技術の応用はますます広範囲に及ぶようになるでしょう。

3D プリント技術は、航空宇宙、自動車産業、医療、食品など多くの分野で応用されています。現在、医療分野における3Dプリント技術の応用は、主に医療モデル、生物組織や臓器、固形医薬品などに反映されています。 2000年にRoweらが粉末送達3Dプリント技術を使用してクロルフェニラミンマレイン酸塩錠剤の製造を研究して以来、2015年に米国FDAが3Dプリント技術で製造された世界初の「レベチラセタムインスタント錠剤」を承認するまで、3D薬物プリントは国内外の科学者の間で新たな研究熱を引き起こしてきました。現在、漢方薬製剤への3Dプリント技術の応用に関する研究はほとんどありません。陳延中教授のチームは、初めて3Dプリント技術を使用して、速効性心臓救済口腔内崩壊錠を製造し、その品質を評価しました。結果は、3Dプリント技術が速効性心臓救済口腔内崩壊錠の製造に実現可能であることを示しました。この記事では、3D 薬物印刷技術の原理と特徴に基づいて、伝統的な漢方薬の固形製剤の応用におけるその利点、課題、将来の発展について議論および分析し、革新的な伝統的な漢方薬製剤の研究開発と創造のためのアイデアを提供します。

1. 医薬品3Dプリント製造技術
3D 印刷技術は、分野によって異なる印刷方法を採用しています。3D 印刷は付加製造プロセスであり、固体材料を液体に溶かして成形し、その後凝縮する方法は柔軟性と制御性が高いため、ほとんどの 3D 印刷技術は基本的な材料溶解プロセスを経る必要があります。しかし、医薬品製剤用の3Dプリント技術では、医薬品の有効成分を破壊して薬効を失わせないように、より穏やかな条件での成形技術が必要です。

1.1 インクジェット印刷
薬剤 3D インクジェット印刷技術は、薬剤インクジェットプリンターを使用して液体結合剤と薬剤の混合物を小さな液滴に形成し、マトリックス上に沈殿させて薬剤を作成する技術です。インクジェット印刷技術の鍵は、液体インクの調製と、薬剤の形状と品質を確保するための液滴の噴射速度、位置、サイズの正確な制御にあります。 ten Cate らは、インクジェット印刷技術を使用してマイクロカプセルの調製プロセスを研究しました。彼らは、直径 120 μm のノズルを備えた印刷装置を使用し、コア液として亜麻仁油、シェル液として脱イオン水に溶解したカラギーナンを使用しました。コーティングプロセス中、シェル液の温度は 75°C に加熱され、コーティング後に冷却されて形成されました。プロセスの原理図を図 1 に示します。 Sandler らは、インクジェット印刷とフレキシブル印刷技術を組み合わせた方法を研究し、多孔質構造を持つ無毒の紙を基材として使用して、制御放出特性を持つ固形製剤を製造しました。プロセスフロー図を図 2 に示します。この研究では、水溶性モデル薬物としてリボフラビンリン酸ナトリウムとプロプラノロール塩酸塩を選択しました。結果は、薬物を多孔質媒体のマトリックスに組み込むことで、薬物の沈着を制御できるだけでなく、薬物の結晶化プロセスも制御できることを示しました。

1.2 粉体液体接合
薬物 3D プリント技術の粉液結合法は、特定の運動軌道を持つノズルを通して結合剤を薬物粉末に噴霧し、固化後に特定の形状の固体製剤を形成する方法です。図3に示すように、粉末層昇降台がZ方向に沿って上昇し、粉末塗布ローラーが粉末層昇降台上の薬剤粉末の層を成形昇降台の上部まで塗布する。ノズルは、コンピュータ支援設計（CAD）によって決定された固体薬剤の断面層プロファイル情報に従って水平面上でx方向とy方向に沿って移動し、薬剤粉末の塗布層にバインダーを選択的に噴霧する。バインダーは粉末の微細孔に浸透して結合し、薬剤断面プロファイルの第1層を形成する。成形昇降台はZ方向に沿って下降し、粉末供給、粉末塗布、バインダー噴霧、成形のプロセスが循環され、最後の層の粉末塗布と結合が完了され、最終的に設計された形状の3D固体薬剤が形成される。呉らは、粉液結合法を用いて、骨結核の治療のためのプログラム放出インプラント多層錠を印刷・製造した。薬物放出曲線は、抗生物質がイソニアジド-リファンピシン-イソニアジド-リファンピシンの順序で整然と放出されることを示しており、これはパルス薬物放出プロセスに似ており、薬物の相乗効果を十分に発揮し、薬剤耐性を改善する上で肯定的な意義がある。 Yu らは、アセトアミノフェン、ラクトース、ポリビニルピロリドン (PVP) K30、マンニトール、コロイド状二酸化ケイ素の混合粉末を原料として、メチレンブルーと PVP K30 を 75% エタノールに溶解したものを結合剤として使用し、ルースパウダーを含むシェルコアアセトアミノフェン急速崩壊錠を印刷して製造しました。in vitro 溶解試験では、最初の 2 分以内にアセトアミノフェンの 97.7% が放出されたことが示されました。

1.3 熱溶解積層法
溶融堆積法では、加熱ヘッドを使用してホットメルト材料を臨界状態まで加熱し、半流動状態にします。次に、加熱ヘッドはソフトウェア制御の下で、事前に設計された 2 次元の幾何学的軌道に沿って移動します。同時に、ノズルが半流動材料を押し出し、それが瞬時に固化して輪郭のある形状の薄い層を形成します。 Goyanesらは、模擬薬物を溶融物質であるポリビニルアルコールに浸透させ、模擬錠剤を3Dプリントしました。研究と分析の結果、3Dプリント錠剤は機械的強度が強いだけでなく、外観も熱応力の影響を受けないことが分かりました。 Skowyra らは、特定の条件下でプレドニゾロンをポリビニルアルコールにインキュベートして浸透させ、薬剤を充填した 3D プリントフィラメントを製造しました。薬剤充填率は 1.9% であることがわかりました。薬剤を充填した可融性ワイヤーを 230 ～ 250 °C の高温で溶かし、設計された動作軌道に沿って 3D プリンターのノズルから印刷し、薬剤放出時間が 24 時間を超えるプレドニゾロン徐放錠を作成しました。熱溶解積層法3Dプリンティング技術を薬物の成形に使用する場合、通常、基材を溶かして再成形するために200℃の高温が必要です。そのため、この方法で得られる薬物は、一般的に質感が硬く、徐放性製剤の製造に適しており、薬物には優れた熱安定性が求められます。

2 漢方薬製剤における3Dプリント技術の利点

2.1 漢方薬の徐放性固形製剤の調製に役立つ 漢方徐放性製剤は、薬物の有効濃度をより長い時間維持できるため、血中薬物濃度の変動や重篤な副作用を回避できるという利点があり、病状が重篤で病状が長く、長期の投薬が必要な慢性疾患の治療に臨床的に適しています。層状錠剤化技術は現在、漢方薬の徐放性製剤の製造に一般的に使用されている技術です。処方中の成分を物理的および化学的性質の違いに応じてグループ化して層状に加工し、異なる遮断剤を添加し、異なる圧力を加えて複数の層に圧縮します。打錠機は通常、多層錠の製造に使用されますが、技術的な制限により、現在、3 層を超える多層錠を製造できる装置はほとんどなく、このため、中薬の徐放性製剤の製造における層状打錠技術の適用は制限されています。 3D プリント技術を使用して多層徐放性製剤を調製することで、機械打錠の技術的限界を打ち破り、薬物設計モデルに基づいて 3 層以上の多層錠剤を調製できるようになります。

さらに、3D 薬剤印刷技術は、薬剤の放出特性に応じて、薬剤の外観が異なる薬剤の形状を設計できます。Goyanes らは、立方体、ピラミッド、円柱、トーラス、球という、表面積が固定された 5 つの異なる形状の錠剤を設計および印刷しました。溶解テストの結果、幾何学的形状は薬剤放出曲線の決定に大きな役割を果たしていることが示されました。3D 印刷された錠剤の表面積が一定である場合、ピラミッド形状の錠剤の薬剤放出速度が最も速く、次にトーラス、立方体、球、最後に円柱が続きます。 3D薬物印刷技術は、薬物の外観を変えることで薬物の放出制御を実現し、複雑な漢方薬の複合製剤を正確に調製できるという大きな利点があり、これは伝統的な中医学の「君、臣、助、使」の両立理論と一致していることがわかります。

2.2 医薬品の微量投与量の正確な制御を容易にする 漢方薬複合固形製剤の成分は複雑で、処方箋中の各薬効成分の投与量は異なります。さまざまな病気に対する処方箋には、微量の貴重なまたは有毒な漢方薬成分が含まれる場合があります。漢方薬の固形製剤のプロセスでは、原料と補助材料を粉砕、混合、ふるい分け、乾燥、成形などのプロセスを経て、設計された剤形に仕上げます。各プロセスは、製剤の含有量の均一性にさまざまな程度で影響を及ぼします。薬剤の投与量が不均一だと貴重な医薬品が無駄になり、薬剤の効果がなくなったり中毒になったりする可能性もあります。 3D薬物印刷技術は、漢方薬の固形製剤のプロセスで使用されています。定量ポンプと高精度ステッピングモーターで薬物の供給を制御し、1回分の薬物投与の精度を確保できます。複合製剤の場合、複数の定量ポンプヘッドを使用して、原材料と微量薬物の混合プロセスを置き換えることができ、微量投与の精度をさらに向上させることができます。

2.3 揮発性油を含む漢方薬の調製を容易にする 漢方薬の揮発性油は、漢方薬の治療効果にとって重要な物質基盤の一つであり、解熱薬、気血活力薬、芳香薬、除湿薬などの製造に広く使用されています。漢方薬の揮発性油は、一般的に揮発性、疎水性、光感作性があります。調製プロセス中の揮発性油の損失を最小限に抑えるために、通常、β-シクロデキストリン（β-CD）包接技術、マイクロカプセルおよびマイクロスフェア技術、エマルジョン調製技術など、調製中の揮発性油の安定性を向上させる特別な調製プロセスが使用されます。しかし、β-CD 封入技術では、調製プロセスが増加し、賦形剤を追加することで投与量が増加しますが、マイクロカプセルおよびマイクロスフェア技術における有効な封入率は高くなく、薬物投与量設計の要件を満たすことができません。 3Dプリント技術は、デュアルノズル装置を通じて、薬物の3次元設計モデルに従って揮発性油と包装材料を別々に処理できるため、揮発性油を正確な用量でカプセル材料にカプセル化することができ、揮発性油の損失を効果的に防ぎ、漢方薬の揮発性油製剤の安定性を向上させ、薬物の有効性を確保することができます。

3D医薬品印刷の3つの問題点

3.1 医薬品製造監督管理措置の改善と補充が必要 医薬品監督管理部門は、現行の「医薬品生産監督管理弁法」に基づき、医薬品企業の医薬品生産条件と生産プロセスに対する審査、許可、監督、検査などの管理活動を展開しており、医薬品生産プロセスと生産環境に重点を置いており、対象は医薬品生産企業である。しかし、将来的には3D医薬品プリントの普及により、医薬品生産プロセスは大規模な製薬工場から大量のデジタルファイルへと変化し、医薬品生産監督の焦点もこれらのデジタルファイルのレビューとエラー修正へと移行するでしょう。

3.2 3D 薬剤プリント用賦形剤の開発が必要 漢方薬製剤の各種剤形の成形メカニズムはそれぞれ異なります。漢方薬エキス粉末は一般的に粘着性があり、吸湿性があるため、漢方薬分散錠を調製する際には、体内での迅速な崩壊と均一な分散という目的を達成するために、1つ以上の高品質の崩壊剤と適切な充填剤、親水性接着剤または湿潤剤、滑剤、香料などを追加する必要があります。 3Dプリント薬剤成形メカニズムは、基本的に液体接着剤を使用して薬剤粒子を結合し、接着剤が固化した後に剤形を形成します。したがって、優れた性能を持つ接着剤の継続的な研究開発は、3Dプリント薬剤の物理的特性を改善し、さまざまな剤形を開発するための鍵となります。

3.3 3D医薬品印刷技術の研究開発への投資不足
2015年8月3日、ペンシルバニア州に拠点を置くAprecia Pharmaceuticals社が開発した3Dプリントの速溶性錠剤Spritam（レベチラセタム）の販売が承認された後、同社は3D薬剤調製プラットフォームの構築にさらに2,500万ドルを投資しました。しかし、3D医薬品印刷技術は我が国ではまだ研究段階にあります。 3D プリンティングは、製品の設計および開発段階において、従来の設計概念やアイデアに比べて大幅に低コストであるという利点がありますが、3D 薬物プリンティング技術は成形メカニズムの面でまだ大きな研究空間と可能性を秘めているため、中医学の 3D プリンティング技術、プロセス、および機器の実現可能性と多様化に関する将来の研究開発には、より多くの研究開発投資が必要になります。

4 3D医薬品印刷技術の今後の展開
4.1 薬剤調製効率の向上現代漢方固形製剤の工業生産プロセスは部分的にインテリジェントな組立ライン生産に移行し、効率が大幅に向上しました。例えば、漢方薬の錠剤製造にかかわる原料の抽出、濃縮、精製、乾燥、混合、造粒、打錠などの工程を、統合生産ラインに統合できるようになりました。しかし、新興の医薬品技術である3D医薬品印刷技術は作業効率が低く、それがボトルネック問題の1つとなっています。モノマーの一体成形プロセスでは、ワークフローが完全に固定されており、従来の階層型製造や組立ライン生産は不可能であるため、作業効率の向上は、漢方薬の固形製剤の製造における3D薬物印刷技術の応用において依然として大きな課題となっています。アレイプリントヘッドは、単一プロセスで複数の製品の同時生産を実現し、3D薬物印刷の効率を向上させる方法を提供します。電気機械技術と制御技術の継続的な発展により、3D薬物印刷技術の産業応用が現実のものになります。

4.2 伝統中国医学製剤の個別カスタマイズ
伝統的な中国医学の製剤における 3D 薬物印刷技術の応用は、伝統的な中国医学の弁証法的薬物理論の継承であるだけでなく、革新でもあります。臨床中医学の医師は通常、患者のさまざまな身体状態と臨床症状に基づいてさまざまな処方を立て、個別化された投薬を実現します。しかし、伝統的な中医学の製剤には、煎じ方、持ち運び、保管の不便さなど多くの問題があります。漢方薬の錠剤、散剤、顆粒剤などの現代の漢方薬製剤は、服用や携帯の利便性が大幅に向上していますが、製剤の過程で大量の賦形剤が添加されるため、患者の服用量が増加し、成形プロセスの物理的影響が製剤の崩壊と溶解に一定の影響を与えます。漢方薬原料粉末または漢方薬エキス粉末を3Dプリンターの原料箱に詰めた後、臨床中医が特定の患者に処方した特定の処方に従って、コンピューターで設計された印刷パスとドライバーを使用して、特定の患者向けにカスタマイズされた薬を調製できます。従来の調剤と比較して、適合率の精度と投与量の精度の両方が向上しました。

4.3 3D医薬品印刷装置の普及 3D医薬品印刷技術の継続的な発展に伴い、人々の個別化医療に対する需要は拡大し続けており、将来の医薬品の生産・販売モデルは現在と比べて質的な変化を遂げるでしょう。設計と運用効率が向上し続けると、さまざまなサイズと容量の 3D プリンターを患者が使用できる場所に配置できるようになります。病院は大量の薬を保管することなく薬局で薬を作ることができます。将来的には、家庭でも自分の症状に合った薬を印刷できる薬剤プリンターを持つようになるでしょう。サプライチェーンにこのような柔軟性と拡張性が備われば、サプライヤーと消費者の両方が、運用効率の向上によってもたらされる低コストと低価格を享受できるようになります。

結論 3D 薬物印刷技術の将来的な応用は、特に漢方薬の徐放性製剤、貴重または有毒な漢方薬を含む漢方薬製剤、揮発性油などに対して多くの利点があり、革新的な漢方薬製剤に新たな研究アイデアを提供します。新しい漢方薬の研究開発は、中医学の薬理理論の指導を堅持し、現代科学技術を継続的に合理的に吸収・活用し、中医学の臨床投薬概念に適合し、より高い治療効果を持つ漢方薬を創り出すことを最終目標としています。米国では初の 3D プリント医薬品が発売されましたが、3D 医薬品プリント技術の広範な普及には依然として多くの課題があり、技術理論と応用研究の継続的な強化が必要です。コンピュータ制御、3Dプリントの産業化、漢方薬の賦形剤などの技術分野の継続的な発展に伴い、漢方薬の3Dプリント技術は引き続き向上し成熟し、漢方薬製薬業界における3Dプリントの応用はますます広範囲に及ぶようになるでしょう。

編集者：Antarctic Bear 著者：Wang Xuecheng、Wu Zhenfeng、Zang Zhenzhong、Wang Yaqi、Yang Ming（江西中医薬大学、革新的医薬品および高効率省エネ・消費削減型製薬設備の国家重点実験室）

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