高解像度投影ベースの3Dバイオプリンティング

出典: EngineeringForLife

投影型 3D プリンティング (PBP) の中核は、空間光変調器を使用して動的マスクを生成し、光パターンを感光性材料の表面に投影して選択的かつ正確な硬化を実現することです。この技術は、すべての 3D 印刷技術の中で最も高い解像度/製造時間比 (RTM) を備えています。しかし、バイオインクを印刷材料として使用する投影型バイオ3D印刷（PBBP）では、印刷解像度が十分ではなく、実際の印刷解像度と理論上の解像度の間に大きなギャップがあります。これは主に、生きた細胞の導入により従来の製造戦略が適用できなくなり、生体適合性に関する厳しい要件により印刷解像度が大幅に制限されるためです。

EFL チームは 10 年以上にわたってバイオ 3D プリンティングの研究に取り組んでおり、光硬化型バイオインクや投影型バイオ 3D プリンターを含むバイオ 3D プリンティングシステムソリューションを世界中の 5,000 以上の研究室に提供しています。多くの科学者仲間とコミュニケーションをとる中で、背景知識の違いが多くの基本的な概念についての誤解や混乱につながっていることがわかりました。たとえば、「光学解像度」は「印刷解像度」と間違えられ、「高解像度バイオプリンティング」を主張する多くの研究論文では数桁の違いが示されています。また、「バイオインク」の印刷解像度は「バイオマテリアルインク」の印刷解像度と混同されています。

解像度について一般に受け入れられている定義がないため、新しい方法を説明する際に混乱が生じ、この分野の発展を妨げていることは間違いありません。したがって、さまざまなバックグラウンドを持つ科学者が高解像度 PBBP のコアロジックを深く理解できるようにするために、高解像度 PBBP のいくつかの基本概念を明確にする必要があると考えています。この目的のために、高解像度の PBBP を実現するために必要な手順と課題を体系的にまとめ、各技術リンクに対して実行可能な最適化戦略を整理します。同時に、今後の開発動向についてもいくつかの見解を共有しました。当社は、科学研究者に中核的な知識サポートを提供し、組織工学および再生医療の分野における PBBP 技術の急速な発展を共同で促進したいと考えています。関連研究「高解像度投影ベースの 3D バイオプリンティング」が Nature Reviews Bioengineering に掲載されました。浙江大学機械工学部の博士課程学生である何超凡氏が第一著者であり、何勇教授が責任著者である。

投影ベースの生物学的 3D 印刷の「解像度」: 市販されているすべての投影ベースの 3D プリンターには、公称解像度値 (通常 2 ～ 50 μm) が付けられています。この解像度は通常、光学解像度を指し、理論上達成できる最高の解像度です。これは「投影されたパターンの単一ピクセルのサイズ」として定義され、DMD マイクロミラーのサイズと投影レンズの倍率によって具体的に決まります。しかし、実際のアプリケーションでは、印刷された構造の実際の解像度、つまり「印刷された構造で識別可能な最小の寸法」として定義される印刷解像度の方が重要です。プリンターの光学解像度の影響を受けるだけでなく、印刷材料の光応答特性によっても制約されます。そのため、同じプリンターであっても、印刷解像度は大きく異なる場合があります。光学解像度には明確な定義とテスト方法がありますが、最小の「認識可能な」サイズは比較的曖昧な概念です。したがって、印刷解像度をテストする方法も異なります。一般的に言えば、正解像度 (RP)、負解像度 (RN)、水平解像度 (RXY)、垂直解像度 (RZ) の 4 つのカテゴリに分類できます。これらはすべて「印刷解像度」と総称されますが、実際には意味と適用可能なシナリオが異なります。

図1 投影型3Dプリントの解像度

「高解像度」バイオプリンティング: 高解像度は、技術の継続的な進歩とともに変化する相対的かつ動的な概念です。しかし、測定基準として客観的な物理的指標を確立することが非常に必要です。バイオ 3D プリンティングの分野では、理論的に達成可能な最高の印刷解像度を分析し、それを適切に緩和することで (通常は理論限界の 5 ～ 10 倍)、高解像度の基準を設定できます。曖昧さを避け、研究の正確性と再現性を確保するには、正確で合理的な定義を考慮することが重要です。ここで定義します: 生きた細胞を含むバイオインクの場合、50 μm の印刷解像度が高解像度印刷として定義されます。バイオマテリアルインク（つまり、その後の細胞播種の足場として機能する印刷材料）の場合、10 μm の印刷解像度は高解像度印刷として定義されます。これは現在の多くの研究とも一致しています。

高解像度投影ベースの 3D バイオプリンティング戦略:

樹脂を使用した従来の PBP の印刷解像度は光学解像度に非常に近いものになります (印刷解像度は光学解像度の 2 ～ 3 倍に達することがあります)。ただし、バイオインク/バイオマテリアルインクを使用した PBBP の印刷解像度は理論値よりもはるかに低くなります (印刷解像度は通常、光学解像度の 10 倍以上です)。したがって、3D バイオプリンティングでは、単一のステップの改善に限定されるのではなく、包括的なシステムの最適化が必要です。高解像度 PBBP テクノロジの開発を促進するために、この目標を達成するために必要な 3 つの主要なステップをまとめ、最適化ロードマップを構築して印刷解像度を向上させるための包括的なガイダンスを提供します。

正確なライトフィールドの構築<br /> PBP 技術では、印刷解像度を向上させるための重要なポイントの 1 つは、制御可能な投影光フィールドを構築することです。このプロセスを実現するには、まず、設計された 3D モデルを一連の 2 次元画像に正確にカットする印刷ソフトウェアが必要です。これらの画像は複雑な光学システムを通して投影されます。システムは通常、光源、均一なレンズセット、デジタルマイクロミラーデバイス (DMD)、および投影レンズで構成されます。光源から発せられた光は、まず均一レンズ群を通過し、DMD に照射されます。 DMD 内の各マイクロミラーは、事前に設定されたスライス画像に従って光を反射し、投影レンズのスケーリング効果を経て、最終的に投影光フィールドが形成されます。この一連のステップの各ステップが光学解像度に直接影響を与えることは注目に値します。 PBBP であっても PBP であっても、その印刷解像度の上限は光学解像度によって制限されます。

図2: 正確な光場の構築

インクの正確なレスポンス

印刷解像度を向上させるための 2 番目のステップは、バイオインクが光場に対して正確に反応できるようにすることです。このためには、バイオインクの生物学的特性を維持しながら光応答特性を改善することが特に重要です。理想的なバイオインクは、高い光架橋率、適切な架橋密度、および優れた流動性を備えている必要があります。同時に、生体適合性を確保するために、バイオインク内の化学添加物は可能な限り少なくする必要があります。したがって、バイオインクには通常、生体適合性材料、光開始剤、光吸収剤、生体活性成分、および場合によっては細胞成分のみが含まれています。

図3 インクの正確な応答

機械的なバランスを維持する

高解像度の PBBP を実現するための最後のステップは、印刷プロセス中に機械的なバランスを維持することです。バイオインクは一般に超軟質材料（ヤング率 103 Pa 未満）であるため、このステップは非常に重要です。バイオインクと従来の材料の機械的特性には大きな違いがあるため、印刷プロセス中に機械的バランスを維持するために慎重な操作が必要です。そうしないと、印刷された構造の破損や変形が発生しやすくなり、これは PBBP に特有の課題です。

図4 機械的バランスの維持

何勇教授のチームは、インク形成理論、印刷プロセス、印刷装置およびアプリケーションを網羅するバイオ製造研究に数十年にわたって取り組んできました。過去2年間の代表的な作品は以下のとおりです。
（１）光硬化性バイオインクの形成メカニズムが明らかにされ、平均反応ステップ数を含むバイオインク形成状態の４つの精密評価指標が定義され（Advanced Functional Materials, 2023）、光硬化性バイオインクGelMAの命名規則と規格が策定され（Advanced Healthcare Materials, 2023）、高精度光硬化性バイオプリンティングに従うべきガイドラインが示された（Nature Review Bioengineering, 2024）。李文燕教授のチームとの共同研究により、制御可能な機械的ストレスが細胞の行動を促し、聴覚神経の感覚上皮形成を誘発するメカニズムが明らかになりました（Science Advances、2023年）。

（２）「バイオコンクリート」の概念に基づくin-situ 3Dプリンティング法が提案され、災害現場や戦場などの極限環境下でも迅速なプリンティングと創傷修復が可能となった（Nature Communications, 2022）。低侵襲手術下での効果的な再生のため、引き込み式ステントの低侵襲インプラント法が提案され、軟部組織修復の新たなソリューションが提供される（Nature Communications, 2024）。また、ムカデの構造を模倣した新たなマイクロニードルが設計され、湿潤環境下での薬剤の効果的な制御放出が実現された（Science Advances, 2023）。自己吸着型幹細胞スキャフォールドを3Dプリントする方法が提案され、細胞治療のための効率的なキャリアツールが開発されました（Advanced Science、2023）。

（３）体外臓器再生の研究では、陳昌教授のチームと協力し、長節能動気管再建を実現し、人工臓器が移植され、長期間生存できることを証明した（Science Translational Medicine、2023年）。

ソース：
https://www.nature.com/articles/s44222-024-00218-w

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