3Dプリント生体医療材料の研究の進歩

著者: Guo Yuxiong、Cui Kejian 他

3D プリンティング技術は、積層造形 (AM) またはラピッドプロトタイピング製造技術としても知られ、複雑な部品を迅速に製造するために 1984 年にハルが初めてこの技術を発明して以来、世界中の科学者の注目を集めています。近年、さまざまな材料特性と要件に基づいたさまざまな 3D プリント準備技術と印刷材料が急速に発展してきました。 3D プリント技術は、高い印刷精度、複雑な構造の印刷能力、迅速なプロトタイピングなどの利点があるため、航空宇宙、組織工学、自動車製造、金型製造など、多くの分野で広く使用されています。

3D プリント技術は発展を続けており、さまざまな新しい材料が登場していますが、現在の印刷材料と技術では、特定の分野の厳しい要件を満たすことがほとんどできません。例えば、バイオメディカル分野では、利用可能なバイオプリンティング材料の種類が限られているため、より優れた機械的特性と生化学的機能性を持たせるために、研究者は印刷された骨格や臓器の表面の機能的改変に関する研究を行ってきました。従来の表面改質法と組み合わせることで、バイオメディカル分野に適した細胞足場、組織器官などが報告されています。この記事では、まず3Dプリント技術の種類と材料について簡単に説明し、次に表面グラフト、プラズマ表面処理、ナノ粒子、ナノコーティング改質法などを主に含む、3Dプリントされたバイオスケルトンと臓器表面機能化バイオメディカル材料の研究進捗状況をまとめることに焦点を当てています。最後に、3Dプリントされたバイオメディカル材料の構造表面機能化の将来の発展方向を展望します。

1 3Dプリント技術の概要
3D 印刷技術とは、粉末金属、プラスチック、感光性樹脂などの材料を使用して、コンピューター制御とコンピューター支援設計 (CAD) またはコンピューター断層撮影 (CT) モデルに基づいた層ごとの製造方法によってオブジェクトを構築することを指します。 1980 年代以降、広く開発され、応用されてきた技術には、ステレオリソグラフィー (SLA)、選択的レーザー焼結 (SLS)、熱溶解積層法 (FDM)、3D インクジェット印刷 (3DP) などがあります。印刷技術の違いにより、材料の種類も異なります。一般的に使用される 3D 印刷材料には、金属粉末、ポリマー、複合材料、感光性樹脂、セラミック材料などがあります。

熱溶解積層法 (FDM) では、フィラメントを加熱し、溶融した熱可塑性材料を押し出して層ごとに印刷します。原理を図 1A に示します。 FDM 印刷技術では、バイオメディカルの分野では、印刷プロセス中の高温により骨格表面の生体適合性が失われ、骨表面と細胞の接着が不十分になり、細胞に対する抵抗が生じる可能性があります。現在、FDM 技術を使用した生体材料の印刷に関する研究は、主に骨格表面の性能を向上させて生体適合性を高めることに焦点を当てています。

ステレオリソグラフィー（SLA）技術は、最も早く開発され、応用された成形技術の 1 つです。その利点は、寸法精度、高強度、および成形速度の速さです。その動作メカニズムを図 1B に示します。近年、SLA 成形技術は、ゲル骨格、生物細胞の足場、組織臓器などの印刷にも使用されています。

選択的レーザー焼結（SLS）技術は、生物骨格の作成にも使用できます。作成原理を図 1 に示します。 SLS 技術の利点は、主に成形速度が速く、サポート材が不要であることにありますが、成形面粗度が高く、精度が低い、後処理工程が増えるなどの欠点もあります。バイオメディカル材料の分野では、SLS技術を使用して印刷された生物骨格には、生物学的活性が低い、細胞に対するアポトーシス効果、非常に低い細胞生存率などの問題があり、これもSLS技術が緊急に解決する必要がある大きな問題です。

インクジェット 3D 印刷 (3DP) 技術は、2D インクジェット印刷技術をさらに発展させたものです。熱と圧電アクチュエータの押し出しによって制御可能なサイズのインク滴を生成し、それをスプレーして光硬化させる 3D 印刷技術です。原理を図 1D に示します。この技術は低コストと成形速度の速さが特徴で、バイオメディカル材料の面ではバイオゲル印刷に主に焦点を当てています。

現在の研究と応用から判断すると、上記の 3D 印刷技術にはそれぞれ長所と短所があります。さらに、特殊用途向けに連続液面製造技術（CLIP）、デジタル処理印刷技術（DLP）、電子ビーム溶融堆積成形技術（DMD）、選択的レーザー溶融技術（SLM）も開発されています。実際の用途では、材料の特性と製品の要件に基づいて適切な成形技術を選択する必要があります。表 1 は、一般的に使用されるいくつかの印刷技術の長所と短所をまとめたものです。

2 3Dプリント構造の表面機能化
3D プリント製品の構造表面の生体適合性と機能性の欠如は、バイオメディカル分野における 3D プリント技術とプリント材料の広範な応用を妨げてきました。 Park らは、従来の表面改質技術を組み合わせ、ポリエチレンオキシド-ポリプロピレンオキシド (PEO-PEO) ブロック共重合体を使用して印刷されたスキャフォールドの表面を改質し、細胞の接着と増殖を高め、骨細胞と組織の再生を促進しました。この方法の開発により、3D プリント構造の表面機能化に関して生物学分野で大きな注目を集めています。 3D プリント技術と従来の表面改質技術を組み合わせて骨格を印刷し、表面の機能改質を行うことで、特にバイオメディカルの分野で 3D プリント技術の応用が大幅に増加し、広がりました。従来の表面改質方法と技術を図 2 に示します。

図2 従来の物理的および化学的表面改質技術と方法

2.1 表面グラフト修飾<br /> 表面グラフト化とは、ポリマー鎖、金属、ナノ粒子をコンポーネントの表面にグラフト化することでコンポーネントの特性を変更する方法を指します。この方法により、生体材料の表面に親水性、接着性、生体適合性、防曇性などの新しい機能を付与することができます。 3D プリントされた骨格臓器の表面移植改質により、特別な親水性、親油性、生物学的機能性を持たせることができます。 GUO らは、原子移動ラジカル重合 (ATRP) により、抗菌性および生体適合性を備えたポリフェニレンチオウロン酸ブラシを 3D プリント構造デバイスの表面にグラフトしました (図 3A 参照)。これは、従来の表面改質よりも簡単な方法でプリントデバイスの表面を生体機能化することで、細胞接着を大幅に向上させ、抗菌性を向上させました。王らはATRP法を用いて、印刷された複合デバイスの表面に疎水性のポリパーフルオロアクリレート（PFMA）ブラシを導入し（図3B参照）、竹かごで水を汲む機能を実現しました。これは、水処理、エレクトロニクス、バイオメディカルなどの分野での応用が期待されています。同時に、著者らは印刷構造の表面にグラフトされたCuとNiのコーティングを導入し（図3C参照）、コーティングは緻密で厚さが均一であり、3D印刷構造表面の表面改質の概念「i3DP」を初めて提案しました。

この方法は、3Dプリント技術の層ごとの積み重ね原理を利用して構造の内部にイニシエーターを導入し、機能化された表面が損傷した後、その場で修復できるようにします。これは、従来の改質技術にはないものです。ただし、イニシエーターは体内で毒性を引き起こす可能性があり、この欠陥はまだ解決する必要があります。これを基に、Yanらは油水分離メッシュキャップと底部容器で構成されるオイルスキマーを作製しました。このオイルスキマーでは、優れた疎水性-親油性を備えた3Dプリントメッシュキャップが濾過作用を利用して浮遊油を素早く分離し、底部容器に貯蔵します。 Caiらはドーパミンを開始剤として使用し、3Dプリントされた骨格の表面にコラーゲンを移植しました。修正された骨格表面は優れた親水性と細胞接着性を示し、接触角は50.7°でした。同時に、コラーゲンを移植したプリントされた骨格は優れた軟骨分化と軟骨細胞の健康な成長を維持する能力を示しました。 Leeらはドーパミンを使用して、印刷された骨格の表面の濡れ性を化学的に改変し、組み換えヒト骨形成タンパク質を移植しました。移植された骨格は、優れた細胞活性、細胞増殖、および骨再生活性を示しました。

したがって、従来の表面改質方法と印刷された複雑なデバイスの改質を組み合わせることで、新しい機能を付与することができます。「i3DP」法は、表面での可逆的な物理吸着プロセス、グラフト体の非持続性、グラフトナノ粒子の表面化学への影響など、従来の表面グラフトポリマー法のいくつかの問題をある程度改善しました。同時に、骨格や臓器を改変する他の表面移植法は、材料の表面生化学的特性を強化および改善するのに役立ち、細胞接着、抗菌、細胞再生および再生特性に貢献します。

2.2 プラズマ処理<br /> プラズマは部分的にイオン化された導電性ガスで構成され、主に電子、正イオンと負イオン、基底状態と自由原子または分子、およびその他の活性粒子を含み、材料の表面の分子結合を破壊し、エッチング、架橋、化学修飾、重合反応を引き起こし、気相と固相の界面反応を誘発し、カルボニル、カルボキシル、ヒドロキシル、アミノ、イミン基などのさまざまな活性基を選択的に導入して、表面の濡れ性、表面電位、表面微細構造を変え、親水性、親油性、化学的活性、生物学的活性にします。 Bergemannらは、3Dプリントを使用してポリ乳酸（PLA）骨格にβ-リン酸三カルシウム（TCP）を固定し、プラズマアミノ化およびプラズマ重合技術によって骨格の表面にアクリルアミンのアミノ官能基を導入しました（図4のAとBを参照）。

結果は、プラズマ処理法によって表面の生体活性が強化され、改変された MG-63 骨芽細胞が TCP/PLA ゲル骨格表面上で継続的に増殖することを示しました。 3D プリントされたバイオスキャフォールドの細胞接着と増殖は、生物組織工学において常に重要な課題でした。Domingos らは、押し出し印刷により制御可能な微細構造を持つポリカプロラクトン (PCL) バイオスキャフォールドを作製しました。制御可能な微細構造により、血漿沈着物の浸透が向上しました。結果は、低圧窒素ベースのコーティングが、スキャフォールドの機械的特性に影響を与えることなく、細胞接着と増殖を効果的に高めることができることを示しました。 X線光電子分光法を使用して足場のさまざまな部分を分析したところ、窒素含有基が多孔質構造全体に均一に分布していることが示されました。

体外生物学的実験により、プラズマ沈着が Saos-2 骨芽細胞を効果的に活性化し、PCL スキャフォールド上に Saos-2 骨芽細胞が均一に移植されることが確認されました (図 4、C、D、E を参照)。 Declercp らは、エチレンと窒素の比率が 1:3 のプラズマ修飾で印刷された PCL 骨格の表面を修飾しました。SEM、XPS、接触角テストの分析結果から、修飾された骨格表面には規則的なネットワークチャネル、細孔、親水性があることが証明されました。修飾された表面での Saos-2 細胞の接着と分化は、定量的および定性的に分析されました。MTT および in vitro 培養テストの結果から、プラズマ修飾 PCL 骨格が Saos-2 細胞の均一な接着と分化を促進することが示されました。 Roh らは、印刷された PLA および PLGA/n-HAp/β-TCP スキャフォールドの表面特性に対する酸素プラズマ処理の効果を研究し、処理後に表面の親水性と粗さが増加し、表面の生体活性が大幅に向上することを発見しました (図 5A、B を参照)。

Xue らは、プラズマ強化原子層堆積技術と水熱処理を使用して、複雑な構造表面を 3D プリントし、均一で整然とした機能ナノアレイを作製しました (図 5C、D を参照)。このプロセスには有毒な添加物や有毒な残留物がないため、高純度製品の製造要件を満たしています。さらに、著者らは人工耳栓の精密印刷を実現し、動物実験と人体実験を行った。実験結果によると、この耳栓は優れた耐摩耗性、遮音性、病原菌の増殖抑制機能を備えていることが示された。また、精密な3D印刷構造と表面機能改質を組み合わせることで、医療機器に一定の応用開発の可能性があることも実証された。

3Dプリントされた複雑な構造のプラズマ表面改質は、材料自体の化学的性質を変えないだけでなく、改質プロセス中に構造の表面全体を巻き込むことができるため、さまざまな3Dプリントされた複雑な構造の生物学的活性と殺菌効果を向上させるのに適しています。しかし、その欠点は、改質プロセス中の表面処理の深さが数百オングストロームに制限されることです。人間の関節の印刷など、比較的耐摩耗性の高い生物学的スキャフォールドの場合、改質されたスキャフォールドの長期耐久性は大きな課題です。

2.3 ナノコーティング<br /> 表面改質コーティングは、3D プリントデバイスの機能性を高め、医療用インプラントの生体適合性と生体機能性を向上させる効果的な方法です。現在、印刷されたデバイスや構造の表面改質のためのさまざまなナノコーティング調製方法が開発されています。Ma らは、生体機能性酸化グラフェン (GO) コーティングを使用して、β-リン酸三カルシウム印刷スキャフォールドの表面を改質し、GO-TCP 複合スキャフォールドを調製しました (図 6A、B を参照)。改質されたスケルトンは、808 nm で優れた光熱効果を発揮します。光熱温度範囲は、GO 含有量、改質時間、近赤外線エネルギー密度に応じて、40°C から 60°C の間で制御できます。光熱効果により、骨がん細胞の死亡率は 90% になります。同時に、移植された骨細胞の遺伝子発現を通じて骨幹細胞の分化能力が促進されました。 Jo らは、ドーパミン塩酸塩 (pDA) 溶液を使用して PCL プリントされたスキャフォールドの表面を改質し、スキャフォールドの表面にハイドロキシアパタイト (HA) を固定しました。彼らは、このコーティングによって改質されたスキャフォールドの表面特性が疎水性から親水性に変化し、接触角がほぼ 0° になり (図 6C に示すように)、細胞内でのスキャフォールドの接着も改善されたことを発見しました。 Zhangらは、3Dプリントされた骨格とスピンコーティングによる表面改質を組み合わせて、骨格表面を機能的に改質しました。その結果、MBG-β-TCP骨格は骨形成と骨再生の遺伝子発現が高く、アパタイト石灰化と骨形成の効率が向上しました。 Yangらは共有結合を利用してヘパリンナトリウムの表面にドーパミン/ヘキサメチレンジアミンコーティング（HD）（PDAM/HD）を調製し、バイオニック3Dプリントで人工血管を製造した。ヘパリンナトリウムのグラフト密度は900 ng/cm2に達した。ヘパリンナトリウムで固定された血管は、血栓形成時間を15秒まで延長し、血小板接着を阻害し、吸収後のフィブリノーゲンの変性を防止した。また、PDAM/HDコーティングの表面改質後、その血液適合性が大幅に改善され、ヒト静脈内皮細胞の接着、増殖、移動、NO放出も強化された（図6Dを参照）。さらに、Kao らは、ポリドーパミンコーティングを使用して 3D プリントされた PLA スキャフォールドを修飾し、細胞の接着と放出を制御しました。他の分野への応用をさらに拡大するために、Wangらは多孔質銅ベンゼントリカルボン酸コーティングを使用して、印刷されたABS樹脂構造フレームの表面を改質しました。多孔質コーティングによって改質された成分は、優れた吸着効果と除染効果を示しました。

3Dプリントされた複雑な構造物の表面コーティング改質については、改質後に表面に空隙が生じ、改質プロセスが低温環境で行われるため、生物原料の活性にほとんど影響を与えないこと、また、異なる印刷原料に応じて異なるコーティング改質方法を選択できることが利点です。しかし、その欠点は、改質に使用される印刷原料の種類が限られており、表面バイオ機能化コーティングの調製技術を大規模に効果的に適用できないことです。同時に、表面コーティング改質による複雑な構造の印刷が生物表面の活性や細胞再生および拡散の程度に与える影響も限られています。

2.4 その他の生体材料の進歩<br /> 生体材料の他の側面に関する研究は、主に生体の生物学的活性に焦点を当てており、バイオハイドロゲル、ポリマー、バイオセラミックスなどがあり、同時に、表面改質法を通じて生物学的特性を備えた高強度材料が開発されています。 Male Ksaeedi らは、印刷されたチタン合金ステントの表面を二酸化チタンコーティングとハイドロキシアパタイト (HA) で改質し、多孔度を 80%、二峰性の細孔サイズ分布を実現しました。また、表面の二酸化チタンコーティングを水熱法で改質し、チタン合金ステントの生体適合性を向上させ、チタン合金ステントの生物学的不活性の問題を解決しました。 Yiらは、印刷したC/C複合部品を化学蒸気浸透熱処理で処理しました。処理した部品の密度は1.5g/cm3に達し、曲げ強度は100MPaでした。同時に、C/C複合部品は優れた寸法安定性と機械的特性も備えていました。

Jung Nickelらは、マレイミド基の2光子[2+2]環化付加反応を通じてサブミクロン規模の化学表面修飾を構築しました。最適な調製条件により、下から上に向かって350 nm未満のハイドロゲル細胞外マトリックス微細構造を構築することができました。この方法は有毒な光開始剤を含まないため、単一細胞のその場カプセル化、分化した細胞シグナル伝達分子の精密な組み込み、極性ハイドロゲルの構造改質などの分野での応用と開発が期待されます。ホームズらは表面結合効果を組み合わせて、印刷された足場の表面にアセチル化コラーゲンを固定し、その生体適合性を高めました。 Xiu らは、ハイブリッドマイクロアーク酸化および水熱 (MAO-HT) 法を使用して、丸い穴のある Ti6Al4V (Ti64) プリントスキャフォールドを処理しました。表面改質後、スキャフォールドは優れた骨形成と生体内骨統合能力を示しました。

上記の方法は、近年研究されてきた複雑な 3D プリント構造の表面改質および機能化のための比較的成熟した方法ですが、それぞれの方法には長所と短所があります。例えば、表面グラフト法は主にポリマーの特性をターゲットとし、化学結合によってポリマーを改質して、安定した機能性と生物学的特性を与えます。しかし、従来の表面技術は、複雑な構造の 3D プリントではほとんど使用されていません。主な理由は、3D プリントに適した原材料の種類が比較的少なく、多くの材料が特定の化学的または物理的特性によって制限されるためです。しかし、印刷材料の不足により既存の機能ニーズを完全に満たすことができないからこそ、伝統的な表面機能改質技術や、3Dの複雑な構造を修正するのに適した新しい表面改質方法が特に重要になります。この2つを組み合わせることで、生体機能化された骨格や臓器の製造分野における3D印刷技術の発展をさらに促進することができます。

3 結論と展望
3Dプリント技術と従来の表面改質技術を組み合わせることで、印刷プロセスの欠陥を補い、3Dプリントデバイスと製品の機能を高めることができます。表面熱処理、蒸気処理、サンドブラストエッチングなどの新しい表面改質技術の研究と応用により、生物学分野における3Dプリント技術の応用がさらに拡大します。今後の研究では、複雑な3Dプリント部品の表面機能化を実現するために、より優れた、よりシンプルな表面改質技術をどのように見つけるかが大きな課題となるでしょう。同時に、3D技術と従来の表面技術を統合してプリントされた複雑な部品の生体機能化を実現することで、生物学分野での機能性を反映できるだけでなく、化学合成、電子機器、航空宇宙などの分野での応用も広がります。

さらに、機能性、耐久性、耐久性も改質プロセス中に対処する必要があり、3Dプリントにおける複雑な構造の表面機能化は、合金、ポリマー、機能性ナノ粒子コーティング、優れた機械的特性を持つ複合材料のその場改質など、材料自体がその機能要件を満たすことができないという問題を解決し、さまざまな分野でより大きな進歩と応用をもたらすことができます。一方、従来の表面改質技術と 3D 印刷技術を組み合わせて、時間と改質の深さの観点から表面特性を制御することも、複雑な表面機能改質構造の将来の 3D 印刷における主な研究方向と課題となるでしょう。

著者: Guo Yuxiong、Cui Kejian 他

出典: ポリマー速報、2017 年 8 月

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