浙江大学の何勇教授の研究グループ：3Dプリントによる血管ネットワーク全体の構築と腫瘍と血管の相互作用に関する予備研究

出典: EngineeringForLife

人体の栄養供給、薬物効果、腫瘍の移動などは主に血液供給システムに依存しています。そのため、血液供給循環システム（動脈、毛細血管、静脈）のin vitro再構築は、人体のさまざまな生理学的動作を全体的な観点からシミュレートする可能性を提供します。このシステムを再構築するにあたっては、2 つの主要なポイントがあります。1) ネットワークのサイズは、数ミリメートルの血管から数十ミクロンの毛細血管に及ぶ多層ネットワークを含む必要があります。2) この多層ネットワークは、血管の多くの生理学的機能を備えている必要があります。

細胞を含んだ生体材料（ハイドロゲル）内に完全な血液供給循環系（動脈-毛細血管-静脈）を確立することは、in vitro 生理学的および病理学的モデルを構築する上で非常に重要です。しかし、血管を構築する既存の方法は、一般的に一定のスケールの範囲に限定されており、毛細血管ネットワークの再現は非常に限られており、そのほとんどは高価な化学誘導に依存しています。さらに、組織や臓器の個別化されたin vitroモデルを柔軟に構築するための普遍的な方法が現在欠如しており、これが疾患研究や医薬品開発の進歩を著しく制限しています。

大血管や毛細血管を含む血管ネットワーク全体を同時に構築できる新しい方法を開発することは可能でしょうか?パーソナライズされた構造と機能を持つin vitroモデルを柔軟に構築できる新しい方法を開発することは可能でしょうか?ハイドロゲル材料の優れた生体適合性を考慮して、近年、浙江大学機械工学部のHe Yong教授の研究グループは、ハイドロゲルをベースにしたマイクロ流体チップとin vitro組織/臓器モデルの直接構築を研究してきました。これには、生物学的 3D 印刷方法を使用して血管ネットワーク構造を直接印刷すること (Biomaterial、2015、61、203-215、ACS biomaterials science & engineering、2017、3、399-408、Small、2018、14、1802630、Small、2018、14、1802187 など)、およびハイドロゲルの架橋特性を使用してハイドロゲルマイクロ流体チップの新しいパッケージングアイデアと二次架橋パッケージング方法を提案すること (Small、2018、14、1802368) が含まれます。

最近、研究チームは、ハイドロゲル材料上に多層血管ネットワークを製造する新しい方法を発明しました。研究チームが開発した高精度3Dプリンターを使用して多層流路ネットワークテンプレートを印刷し、二次架橋原理を使用してハイドロゲル流路のカプセル化を実現します。彼らは、体外で完全な血液供給ネットワーク（動脈、毛細血管、静脈）の再構築に成功したほか、高度に分岐したネットワーク、らせん状の血管、血管狭窄なども再構築しました。機能的な血管網を備えた大きな乳房腫瘍組織片が確立されました。

腫瘍の発症メカニズムに関する現在の研究では信頼できる試験管内プラットフォームが欠如していることを考慮して、研究者らは「試験管内で腫瘍の転移挙動を観察することは可能か？」という仮説も検討しました。（腫瘍細胞はいつ血管に侵入し、いつ再び血管に侵入して腫瘍転移を達成できるのか？）この目的のために、研究者らは多層血管ネットワークに基づく血管腫瘍共培養モデルを構築し、腫瘍と血管の相互作用を研究するための新しいアイデアを提供しました。このモデルは、腫瘍細胞の移動をシミュレートし、抗腫瘍薬をスクリーニングし、腫瘍の発達プロセスをシミュレートするために使用されました。内蔵血管は、腫瘍細胞の経内皮挙動や薬剤に対する血管のバリア機能を研究するための実行可能なツールを提供します。この新しい方法は、より有意義なin vitroモデルの構築にも使用でき、血管構造を含むin vitro病理モデルの構築に広く使用されることが期待されます。

図1. マルチスケール血管チップ構築プロセス（1. マルチレベルチャネルネットワーク設計、2. 高精度テンプレート印刷、3. ハイドロゲル鋳造、4. テンプレート除去、5. 二次架橋による上部ハイドロゲルと下部ハイドロゲルの結合、6. 細胞充填）

図2. 高精度3D印刷関連のプロセスパラメータと流路ネットワークパターン（押し出しと近接場直接描画の2つの3D印刷プロセスを組み合わせて5μmの印刷精度を実現）
マルチスケール構造を構築するこの方法の実現可能性とパーソナライズされた構造の柔軟性を検証するために、研究者はさまざまなスケールの血管流路を構築し、分岐した血管網、らせん状の血管、血管狭窄など、生理学的に重要なさまざまな形態の血管モデルを構築しました。

図 3. さまざまな規模と形態を持つ内皮化流路この方法が大規模な血管化組織を構築する能力を検証するために、研究者らはこの方法を使用して、血管の生理学的および病理学的機能を示す内部機能化血管ネットワークを含む乳がん組織を構築しました。

図 4. 血管新生腫瘍組織モデル腫瘍組織と血管の相互作用を予備的に調査するために、研究者らは腫瘍組織と血管の共培養のための並列流路モデルを設計し、構築しました。このモデルでは、腫瘍細胞の移動挙動と抗腫瘍薬に対する血管の内皮バリア機能がシミュレートされました。

図 5. 腫瘍細胞の移動と抗腫瘍薬のスクリーニング腫瘍の発達は一連の段階を経ます。研究者は並列フローチャネルモデルの助けを借りて、腫瘍の発達プロセスにおけるいくつかの重要なステップ (腫瘍の原位置形成、腫瘍の血管新生、および血管への腫瘍細胞の移動) を再現しました。

図6. 腫瘍発達過程のシミュレーションこの研究では、マルチスケール血管チップを提案し、血管構造を持つ生理学的モデルを柔軟に構築するための一般的な戦略を提供しました。マルチスケール 3D プリントと二次架橋を組み合わせることで、研究者は腫瘍の発達の研究、腫瘍と血管の相互作用の調査、抗腫瘍薬のスクリーニングなど、生物医学研究用の一連の in vitro モデルを構築できるようになります。この研究は、国家優秀青年基金、国家工業化情報化融合基金、国家重点研究開発計画の資金援助を受けて実施されました。ここに感謝の意を表します。

関連論文「マルチスケール血管チップの構築と腫瘍と血管の相互作用のモデリング」が、RSC Magazine の主要ジャーナル Materials Horizons (IF=14.356) に掲載されました。博士課程学生の Nie Jing 氏、ポスドク研究員の Gao Qing 氏、博士課程学生の Xie Chaoqi 氏が共同筆頭著者であり、He Yong 教授が責任著者です。

論文リンク: https://doi.org/10.1039/C9MH01283D

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