中国の科学者が14nmの加工精度でクモの糸の3Dプリントナノ「魚」を開発

出典: 同期

中国科学院上海マイクロシステム・情報技術研究所と上海交通大学が共同開発したこの3Dナノロボットは、インテリジェントバイオニック知覚、薬物送達などの分野で大きな可能性を示すことが期待されています。

3D プリント材料は、3D プリント技術の発展にとって重要な材料基盤です。ある程度、材料の開発によって、3D プリントの応用範囲が広がるかどうかが決まります。人類は現代の技術を利用して、天然素材と合成素材の両方を活用し、新たな技術的機会を見つけています。そして、多くの新たな機会と発見は、本質的に製造業の革新に根ざしています。 3D 製造は過去 20 年間にわたって集中的に研究されてきました。

材料開発の協調的な進歩に伴い、マイクロ流体、屈折/回折光学、フォトニクス、機械的メタマテリアルなど、マイクロ/ナノスケールの 3D 構造とデバイスの高解像度製造は、多くのアプリケーションに大きなメリットをもたらします。しかし、特徴が小さくなり、特に深いナノスケール (つまり、<100 nm) に達すると、解像度、構造安定性、形状精度が重要な要素となり、3D 製造技術の課題がより顕著になります。細胞足場や治療用マイクロ/ナノロボットなどの生物医学的用途では、3D で製造された構造の生体適合性、物理化学的安定性、機能化の容易さを体系的に評価する必要があります。

最近、中国科学院上海マイクロシステム・情報技術研究所のタオ・フー氏のチームは、上海交通大学の夏小霞氏と銭志剛氏と協力し、遺伝子組み換えクモ糸タンパク質を使用して、14ナノメートルの加工精度でナノロボットを3Dプリントした。関連する研究成果は、国際的に有名な学術誌「ネイチャー・コミュニケーションズ」に掲載されました。

具体的には、研究チームは遺伝子組み換えクモ糸タンパク質フォトレジストを革新的に開発しました。組み換えクモ糸の遺伝子断片と分子量を最適化し、数百万の電子に基づく大規模シミュレーションを組み合わせることで、加速電圧をリアルタイムで制御し、シルクタンパク質フォトレジストにおける電子の浸透深さ、滞留位置、エネルギー吸収ピークを調整し、分子レベルの精度で真の3次元ナノ機能デバイスを直接描画することを実現しました。この技術の加工精度は14nmに達し、これは天然シルクタンパク質の単一分子サイズ（約10nm）に近く、従来の技術よりも一桁高いものです。

この技術は、インテリジェントなバイオニック知覚や薬物送達ナノロボットなどの分野で利用されることが期待されています。タオ・フー氏は「14ナノメートルはクモの糸のタンパク質分子1個の大きさに相当し、精度の限界に近い」と語った。

論文アドレス: https://www.nature.com/articles/s41467-021-25470-1

3Dプリントに必要なクモ糸タンパク質は、研究者が天然のクモ糸から抽出した強度と再現性に優れた遺伝子配列で、大腸菌で培養されます。さらに研究者らは、処理精度をさらに向上させるために、3次元リソグラフィーに電子ビームを使用しました。リソグラフィーのコリメーションと解像度を確保するために高電圧 (数十 kV) と薄いフォトレジスト (数十ナノメートル) を使用する従来の電子ビームリソグラフィーと比較して、この研究では低電圧 (数 kV) と厚いフォトレジスト (数ミクロン) から始めます。

血液などの環境の中で泳ぐ必要があるため、ナノロボットは魚の形に設計されており、人間の血糖値環境の中で泳ぐことができます。環境が設定されたpH値などの条件に達すると、自動的に薬剤を分解して放出することができます。

組み換えクモ糸タンパク質を遺伝子操作することで、任意の高解像度、高強度の三次元構造をナノスケールで作成できます。高エネルギー電子を使用して 3D タンパク質マトリックス内のさまざまな深さでの構造遷移を定量的に定義する機能により、多形性クモ糸タンパク質への分子レベルのアクセスが可能になります。さらに、クモ糸タンパク質の遺伝的またはメソスコピックな改変により、準備された 3D ナノ構造に物理化学的および生物学的機能を埋め込み、安定化させる機会が提供されます。この研究で使用された方法により、異種機能化され階層構造化された 3D ナノアセンブリとナノデバイスを迅速かつ柔軟に製造できるようになり、バイオニクス、治療デバイス、ナノロボティクスへの可能性が広がります。

この研究に関して、ネットユーザーはため息をつくほかなかった。SFが徐々に現実になりつつあるのだ。

技術通訳

実験設備と製造能力

電子ビームリソグラフィー (EBL) は、ナノメートル規模の深い処理解像度を提供することでよく知られています。現在、EBL 技術の主な制限は、任意の 3D ナノファブリケーションを実行できないことです。その中で、解像度、構造的完全性、機能性が最も重要な要素です。

深ナノスケールで 3D EBL を実現するための鍵は、さまざまな制御可能な深さで電子ビームによって架橋でき、優れた機械的強度を持ち、ナノスケールで良好な構造的完全性を維持できる適切な材料を開発することです。

本研究では、研究者らは市販のEBLツールである日立S-4800走査型電子顕微鏡を改造し、図1aに示すように、さまざまな構造形状に応じて露光中に加速電圧（通常0.5～10kV）を適応的に調整できるようにしました。

次に、遺伝子工学を利用して、合成組換えクモ糸タンパク質をエッチングレジストとして、純水をレジスト現像液として使用しました。正確な配向を持つ非晶質（水溶性）と結晶質（水不溶性）のクモの糸間の構造遷移は、タンパク質マトリックス内の分子レベルに近く、明確に定義されています。照射点を定義する電子の軌道は印加される加速電圧によって制御され、構造の複雑さが極めて高い 3D ナノ加工が可能になります。この方法を使用して、研究者らは組み換えクモ糸タンパク質を使用して、さまざまな幾何学的および構造的複雑さを持つ一連の 3D 複合ナノ構造を製造しました。図 1j に示すように、最小の特徴サイズは 14.8 nm でした。

組み換えクモ糸タンパク質をレジストとして使用する 3D EBL。

このアプローチは、MPL (マルチフォトンリソグラフィー) のマスクレス直接 3D 書き込みの利点と、EBL の比類のないリソグラフィー解像度を組み合わせたものです。さらに、組み換えクモ糸タンパク質の遺伝的またはメソスコピックな改変により、作製されたナノ構造内に生化学的機能および/または生物学的機能を埋め込み、安定化させる機会が提供され、生物学的適応および統合の大きな可能性がもたらされます。

製造メカニズムと材料の最適化

研究者らは、低加速電圧（≤10 kV）の電子と厚いレジスト層（μm単位で測定）との相互作用はこれまでほとんど研究されておらず、EBLの現在の機能を2Dナノパターニングから3Dナノファブリケーションにうまく拡張するための鍵となることを観察しました。

電子の弾性散乱では散乱は比較的大きくなりますが、エネルギーの移動はごくわずかです。対照的に、電子の非弾性散乱は散乱角が小さく、エネルギーの一部をレジストに伝達してレジストを露出させることができます（下の図 2a を参照）。

非結晶性のシルクやクモの糸のタンパク質（水溶性）は、エネルギー電子との相互作用によって架橋され、その後結晶相（水に不溶性）に変換されてナノパターン化が実現されることはよく知られています。

組み換えクモ糸タンパク質における 3D EBL のメカニズム、材料、および製造パラメータの最適化。

この場合、研究者らはまず、カジノモンテカルロシミュレーションプログラムから変更したカスタムコードを使用して、電子の軌道と電子とレジスト間のエネルギー移動をシミュレートし、上の図 2b に示すように、3D 空間での電子とタンパク質の相互作用を調査しました。

次に、研究者らは電子照射後のシルクタンパク質の結晶化と、その書き込み方向との関係を特徴づけました。その結果、結晶化の程度は書き込み方向（x-y）に大きく依存することが示されました。

最後に、そして最も重要なことは、ガウス分布のような分子量分布を持つ自然に採取されたシルクタンパク質と比較して、実験室で作られた組み換えスパイダーシルクは分子量が明確に定義されており、ナノスケールでの高精度パターン形成に適しているため、解像度、コントラスト、アスペクト比の点でシルクタンパク質のリソグラフィー性能が大幅に向上します。

機能的組み換えクモ糸タンパク質の不均一、階層的、生体模倣 3D ナノ構造

組み換えクモ糸タンパク質の遺伝的またはメソスコピックな改変により、3D ナノアセンブリやナノデバイスにさまざまな機能を付与できます。合理的な設計と創意工夫により、クモの糸はさまざまな角度から再編成することができ、3Dナノ構造の構成、形状、機能を適切に構成することができます。これにより、3D EBL を使用して製造された機能的な組み換えスパイダーシルクタンパク質に、異質で階層的なナノ構造を構築する可能性が生まれます。
下の図 3 は、機能的な組み換えクモ糸タンパク質を使用して作成された、異種、階層的、生体模倣の 3D ナノ構造を示しています。

バイオ燃料駆動、酵素支援型 3D ナノロボット

高い忠実度と使いやすさを備えた複雑な 3D ナノ構造を作成できることにより、治療用ペイロードを標的に送達するための生体模倣、生体適合性、生体活性、生分解性のナノロボットを開発できる可能性が開かれます。

NanoFish の機能は、1 つのデバイスに 3 つの重要な機能を組み込んでいます。デバイスの推進力として、グルコースオキシダーゼ (GOX) とカタラーゼという 2 つの酵素が 3D ナノフィッシュに埋め込まれて安定化され、図 4a に示すように、グルコースを含む環境でバイオ燃料駆動のガス推進力が人間の生理学的レベルに達することが可能になりました。

方向性運動制御のために、研究者らはナノフィッシュの特定の領域に異なる量の電子放射線を照射してデバイス全体の酵素活性を調整し、適切な力勾配とさまざまな動き（上、下、左、右、時計回り、反時計回りなど）を生成しました（下の図 4b を参照）。

さらに、ナノフィッシュの明るい緑、明るい緑、暗い赤の蛍光は、それぞれダイナミクスにおける低出力、最大出力、損失出力状態を表しています。放出を誘発するために、ナノフィッシュには、治療用分子のほか、金ナノ粒子、熱感受性または pH 感受性酵素 (パパインやペプシンなど) を簡単に搭載することができ、光活性化、温度調節、または pH 調節による薬剤放出が可能になります (下の図 4c を参照)。

3D EBL を用いて製造されたバイオ燃料駆動型酵素支援クモ糸ナノフィッシュ

参考リンク:
http://www.sim.cas.cn/xwzx2016/kyjz/202108/t20210826_6170822.html
http://news.sciencenet.cn/htmlnews/2021/9/465436.shtm

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