押し出し3Dプリント：Triassicが薬物動態曲線のオンデマンド設計を実現

出典: R&Dゲスト

錠剤の製造は、ケーキのデコレーションのように、さまざまな原材料や補助材料を層ごとに積み重ねて「任意の」形状や構造を作り出すことができると考えたことがありますか?

薬物動態曲線も臨床上のニーズに合わせて自由に設計でき、1 回の投与後に複数のピークが現れたり、特定の時間や消化管の特定の部分に到達したときにのみ薬物の血中濃度が上昇し始めるなど、さまざまな可能性があると考えたことはありますか。

テクノロジープラットフォーム企業 Triassic は、先駆的な医薬品 3D プリント技術を使用して、上記の科学的仮説を現実のものにしようとしています。 FDA の登録および宣言段階に公的に入ったことが世界中で知られている 2 番目と 3 番目の 3D プリント医薬品は、どちらも三畳紀のものです。

世界のテクノロジーのルートは多様です<br /> 医薬品 3D プリンティングは、本質的に 3D プリンティングに似ています。 3D プリンティングでは、「レイヤードプリンティングとレイヤーごとのスタッキング」と呼ばれる付加製造方法が使用されます。医薬品 3D プリントは、コンピューターモデルに基づいて固形製剤の内部構造を柔軟に構築すると同時に、医薬品製造にデジタル属性を与えることもできます。これが、3D プリントされた医薬品と従来の医薬品の最大の違いです。

したがって、医薬品の 3D プリンティングは、製薬技術における根本的な革命であると考えられています。これにより、医薬品製造は自動化からデジタル化へと移行することが可能となり、将来的にはデジタル化からインテリジェンスへと移行することが期待され、錠剤構造設計、個別化薬物送達、オンデマンド製造の複雑性を高めるための基本条件が整うことになります。

自動車産業に例えると、医薬品3Dプリンティングは燃料車から新エネルギー車への変革に似ています。動力源の変化だけでなく、自動車の用途や移動方法の再構築ももたらします。自動運転が可能になると、自動車も単なる移動手段から新たな移動空間へと変わります。

国内外の多くの企業が3Dプリント医薬品技術の探求と開発に参加し、それぞれ独自の技術ルートを形成しています。例えば、材料押し出し成形技術、バインダージェット成形技術、粉末床溶融成形技術、光重合硬化技術の 4 種類の 3D プリント技術は、いずれも医薬品用途で試されています (各技術の特徴と適用シナリオについては、下の図を参照)。

△医薬品3Dプリント技術の分類出典：「医薬品3Dプリント業界レポート」サリバン

医薬品チェーンの再構築<br /> Triassic が開発した、押し出し原理に基づく溶融押し出し堆積 (MED) 技術は、他のどの企業とも異なる医薬品 3D プリント技術ルートです。この技術は錠剤を製造する際に、粉末状の原料と補助材料を直接混合・溶融して流動性のある半固体にし、高精度に押し出して層ごとに印刷することができるため、複雑な内部三次元構造を持つ医薬品の製造に適しています。

Triassic の 3D プリント医薬品研究開発の目標は、プログラムされた制御された医薬品放出、つまり記事の冒頭で述べた薬物動態曲線のオンデマンド設計を実現することです。MED 3D プリント技術は、この目標を達成するための重要な基盤を提供します。

Triassic の創設者兼 CEO である Cheng Senping 博士によると、Triassic MED 3D プリント技術は、薬剤の徐放の応用範囲の拡大に役立つとのことです。 Triassicは「剤形は設計から」というコンセプトに基づき、治療に必要な薬物動態曲線に合わせて、独自の3次元構造設計で内服薬製剤を設計します。薬物放出時間、放出位置、放出速度のプログラム制御を正確に実現できるほか、薬物放出方法を柔軟に組み合わせることができるため、難度の高い製剤技術を必要とする分子医薬品の新製品開発にソリューションを提供します。また、薬物の代謝動態を変化させることで、臨床価値の高い改良型新薬を開発することもできます。

例えば、溶解性および浸透性が低い薬剤、すなわちBCS 4薬剤は、一度放出された後の体内でのバイオアベイラビリティが非常に低く、投与量を増やすと通常、深刻な毒性副作用を引き起こします。しかし、浸透圧ポンプ技術であれアモルファス技術であれ、従来の製剤方法では、このような薬剤の持続的かつ制御された放出を実現するのは非常に困難です。 Triad は、MED 3D 印刷技術を使用して、製品治療に必要な PK 曲線に基づいたマルチチャンバー錠剤構造を製造し、体内での薬物の段階的かつ局所的な放出を実現し、副作用を軽減しながら投与の有効性と利便性を向上させることができます。

さらに、Triassic の MED 3D プリント生産ラインは、生産能力、コスト、デジタル生産の面でも一定の利点があります。このプロセスではワイヤの準備は必要なく、二次加熱も行われません。同時に、MED は API と賦形剤粉末の混合、溶融、輸送を効果的に実現し、連続供給と印刷の基盤技術サポートを提供するため、高効率、高スループットの大規模生産を実現し、生産コストと効率を従来の徐放性製品に匹敵させることができます。同時に、MED 3Dプリンティングは、薬剤処方設計、処方開発、生産と製造、製品供給の4つの側面でデジタル化を実現できます。

デジタル処方設計では、コンピュータソフトウェアとモデルを使用して、MED 3D 印刷技術により 3D 印刷錠剤のサイズ、構造、処方構成を柔軟に設計できます。製剤開発のデジタル化とは、従来の長期にわたる試行錯誤の製剤開発モデルを、目標とする薬物の放出挙動に応じて剤形構造と処方を設計できる、設計可能で制御可能なデジタル開発方法に変換することです。

同時に、MED の医薬品専用 3D プリント大規模生産ラインでは、高精度カメラ、センサーなどの機器を導入するなどのプロセス分析技術 (PAT) を活用して、手作業をあまり必要とせずに製品の品質をリアルタイムで制御できるため、製品の品質が向上し、生産コストがさらに削減されます。たとえば、従来の生産モデルでは、医薬品の品質検査はランダムサンプリングによってのみ実行できます。 MED 3Dプリント大規模生産ラインは、各錠剤の生産プロセスをリアルタイムで記録し、データセンターにフィードバックすることで、すべての製品検査を自動的に完了します。これは業界では100％QCと呼ばれています。

製品供給段階では、MED のモジュール式生産ライン設計と連続生産方式により、柔軟な生産を通じてさまざまな規模の市場の供給ニーズを満たすことができ、生産能力は数十個から数千万個まで柔軟に調整できます。そのため、製品のIND申請から市場投入まで同じ生産設備を使用でき、希少疾患と一般的な疾患の医薬品の生産を同時に対応させることもできます。

「エンジニアリング技術の飛躍的進歩により、Triassicの生産能力はすでにブロックバスター医薬品の世界的な供給需要を満たすことができます。現在、年間生産能力は数千万錠に達しており、将来的にさらに拡大する可能性があります。」と程森平氏は紹介し、「Triassicの設備はさまざまなモジュールに分かれているため、さまざまなモジュールの配置と組み合わせによって生産能力を自由に調整できます。数十錠または数百錠を作りたい場合でも、年間生産能力を数千万錠または数億錠にしたい場合でも、レゴブロックで遊ぶように生産ラインを構築できます。」

現在、Triassicは3Dプリント医薬品の分野で世界で最も完全な特許配置と最多の出願数を誇る組織となり、3Dプリントの母体技術と特許がこれまで欧米に集中していた状況を変えました。 2022年4月末現在、Triadの特許出願は、3次元薬物構造剤形設計、3Dプリント薬物専用装置、3Dプリントデジタル薬物開発方法の3つのカテゴリで、22の特許ファミリーに156件の特許出願をカバーしています。コア特許は、中国、米国、欧州、日本を含む10以上の主要な医薬品市場国で展開されています。

規制は医薬品技術の革新をサポートする<br /> 実際、医薬品の3Dプリントを実現するのは容易ではありません。技術と規制という2つの大きな障壁に直面しており、この2つは絡み合っています。

そのため、医薬品3Dプリンティングに取り組む企業は、3Dプリンティング機器の総合的な設計と製造、製薬プロセスに必要な賦形剤や薬剤の剤形設計、薬剤の放出メカニズムの研究など、多くの面で独立した研究開発と技術革新能力を備えている必要があります。また、その機器とプロセスは、各国の規制要件を満たす必要があります。しかし、3D プリント装置を単に設計・製造する企業では、通常、医薬品製造に関する深い理解が不足しており、管理が困難です。

まず、医薬品3Dプリントに携わる企業は、医薬品原料、高精度、さまざまな生産プロセスの要件に応じて、生産設備を独自に設計および組み立てることができる必要があります。第二に、医薬品の製造材料は、他の業界の3Dプリント材料とは大きく異なります。同時に、3Dプリントにおける医薬品添加剤の機能とプロセスパラメータも、従来の医薬品製造とは大きく異なります。企業は医薬品添加剤について体系的な研究を行う必要があります。さらに、薬剤 3D プリンティングの参加者は、新しい薬剤の投与形態を研究する能力と、3D プリントされた錠剤の完全な構造処方設計と研究を実行できる能力も備えている必要があります。

これには、薬学、材料科学、機械設計、ソフトウェア開発など、複数の分野と専攻が関係します。各技術分野で学ぶべき成熟したモデルはなく、科学研究システムをゼロから構築する必要があります。技術開発が徐々に形を整えた後は、製品登録や申告を通じて規制当局と協力し、新技術に関する規制やガイドラインを共同で策定し、製品や技術の規制認可を取得することも必要です。

Triassic の創設者兼 CEO である Cheng Senping 博士と、共同創設者兼最高科学責任者である Li Xiaoling 教授は、それぞれ連続起業家と薬学の専門家です。チームメンバーも多くの分野のバックグラウンドを持っているため、お互いを補完することができます。

規制当局は一般的に、医薬品の 3D プリント技術の開発を支持しています。たとえば、米国 FDA は、製薬業界による革新的な技術の導入を支援および奨励するために、2014 年に新興技術チーム (ETT) を設立しました。2017 年には、FDA は製薬イノベーションにおける新興技術の使用を促進するための業界ガイドラインを発行しましたが、その中でも医薬品 3D プリンティングはサポートの重要な戦略的方向性となっています。

国内の規制当局も医薬品3Dプリント技術の発展に注目している。2019年、国立医薬品評価センター（CDE）の専門家は、3Dプリント技術の応用展望と課題を展望する論文を雑誌に発表した。記事では、規制当局は引き続き関連規制を改善し、業界と協力して製薬業界での3Dプリントの応用を推進すると述べられている。 2021年、CDEはICHガイドライン「Q13：APIおよび製剤の連続製造」について意見を募集する通知を発行しました。薬物3Dプリントの連続生産技術もこの規制と密接に関係しています。

トライアドはまた、中国と米国の両国の規制当局とのコミュニケーションは比較的スムーズだったと述べた。企業が3Dプリント医薬品の臨床研究申請を提出する際、事前に規制当局とコミュニケーションを取り、新技術を説明する必要がある。プロセスはそれほど多くの課題に遭遇せず、すべてが計画通りに進んでいる。

具体的な製品承認の進捗状況から判断すると、海外での早期進捗が比較的早かった。 Aprecia社が開発したSpritamは、2015年にFDAにより販売が承認され、販売が承認された世界初の3Dプリント医薬品となった。 Aprecia は粉末結合 3D 印刷技術 (PB) を使用しており、同社の ZipDose 技術プラットフォームは 3D 印刷された医薬品の大規模製造に使用できます。スプリタムの主成分は抗てんかん薬レベチラセタムで、少量の液体または唾液で速やかに崩壊します。口内での崩壊時間は約1～15秒で、嚥下障害のあるてんかん患者の投薬ニーズを満たすことができます。

さらに、ドイツのメルクやMSDなど多くの海外企業も3Dプリント医薬品の開発に加わっており、それぞれ異なる3Dプリント製造技術を使用しているが、現在は技術探索の初期段階にある。

商業化への道<br /> トリアゾンが505(b)(2)経路を通じてFDAにIND申請を提出した2つの製品は、どちらも特許がまだ切れていない多国籍製薬会社をターゲットにした小分子ブロックバスター薬です。同時に、同社はプログラム制御放出技術を使用してオリジナル製品を改良しています。

最初の製品はT19で、2021年1月に米国FDAから臨床研究の承認を取得しました。本剤の薬物動態曲線は、関節リウマチの症状の概日リズムと一致しており、就寝前に服用すると、関節のこわばり、痛み、機能障害などの症状が最も強くなる早朝に血中薬物濃度がピークに達し、その後、日中は比較的安定した濃度を維持します。

別の製品であるT20は、2022年3月にFDAの臨床研究承認を取得しました。 T20 は、市場で最も販売量の多い抗凝固薬をベンチマークとしています。元の薬は 1 日 2 回投与されますが、T20 ではこれを 1 日 1 回に簡素化し、患者の服薬コンプライアンスを向上させ、服薬忘れのリスクを軽減します。

T20の有効成分は、体内での溶解性および浸透性が低い薬物分子であり、1日1回の摂取では生物学的利用能が課題であり、元の研究会社はこれまで何度も試行してきました。 Triassic は錠剤を複数のチャンバーに分割し、胃腸の異なる部分での錠剤の吸収率に応じて各チャンバーの投与量と放出時間を割り当てることで、1 回の投与で元の 2 回の投与と同じ効果を達成し、服用の利便性を高めます。

また、3つ目の製品であるT21も、2021年12月に行われたFDA前臨床試験申請会議で肯定的な回答を得ました。 T21は、大腸に正確に送達され、局所的に効果を発揮する大腸標的送達薬であり、全身曝露による投与量と副作用を大幅に低減し、薬剤使用の安全性を向上させ、今後、独自の研究製品の臨床対象集団の拡大が期待されています。

現在、Triassic の製品研究開発は、さらに幅広い分野へと拡大し続けています。

Triassic の製品は同社のビジネスモデルに対応しており、グローバル T シリーズ製品の自主研究開発と D シリーズ製品の実現可能性調査サービス/共同開発という 2 つの主要なビジネスモデルに分かれています。 Tシリーズとは、前述のT19、T20などを指します。これらの製品は同社が独自に開発しており、同社は適切な時期に協力を求め、他社に世界的な権利をライセンス供与する予定です。

D シリーズ製品は、当初から Triassic の技術を使用してパートナーと共同で開発されました。トライアドによれば、Dシリーズ製品の中には未収載の革新的医薬品もある。両者の協力は、難易度の高い製剤の開発を完遂することを目指している。また、市場での差別化を図る目的で、505(b)(2)製品の共同研究開発も行われている。参加パートナーには、多国籍製薬会社のほか、中国の大手製薬会社やバイオテクノロジー企業も含まれる。

Triassic は、会社の発展をいくつかの段階に分けます。 1.0段階は2015年から2019年までで、同社の技術開発期間に属し、その戦略は知的財産権によって推進されます。同社は2020年から2025年にかけて2.0段階に入る。この段階では製品開発と商業拡大に重点が置かれる。同社は「オープン戦略」を堅持し、オープン技術リソースを通じて世界の製薬企業と協力し、新興技術の商業化を実現する。これには、リード製品を使用して技術コンセプトの検証を完了し、製品の登録と上場への道を開き、製品ライセンスまたは技術認可から商業的承認を得るという3つのサブ目標が含まれており、誰もが新興技術の商業的見通しを見ることができる。

「現在、3つの目標の実現は段階的に進んでいます。技術コンセプトの検証では、TriassicのMED 3Dプリント生産ラインの年間生産能力は数千万個に達し、製品の大規模生産に使用できます。次に、昨年以来、Triassicは外部の協力を通じて技術ライセンス収入を得ています。次に、当社は規制の道を経て、米国、中国、ヨーロッパなどの国と地域で製品の発売を実現することを期待しています」と程森平は述べました。Triassicは現在、自社製品の臨床研究を積極的に推進しており、FDA、NMPA、EMAなど、さまざまな国の規制当局と積極的にコミュニケーションをとっています。

同時に、程森平氏は2026年に始まるフェーズ3.0の目標を思い描き始めた。「このフェーズは、Triassicが世界的な影響力を持つスマートな製薬会社になるまで、長期間続くでしょう。」

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