MSC分泌タンパク質と3Dプリント技術を組み合わせて脊髄損傷を治療

出典: Ruibo Bio

脊髄損傷は重篤な障害を伴う疾患です。既存の治療法では、この疾患の神経学的合併症の症状を抑えることはできますが、患者の神経系の構造と機能を改善する効果はほとんどありません。広範囲にわたる研究にもかかわらず、SCI、特に完全SCIに対する効果的で明確な臨床治療法はまだ存在しません。

細胞移植はSCIを含む中枢神経系疾患の治療に使用できますが、MSC移植は免疫拒絶、腫瘍形成、倫理的問題により臨床的に制限されています。多くの研究により、パラクリン因子が MSC の治療効果に寄与することが実証されています。蓄積された証拠は、セクレトームが MSC 誘導性神経再生において重要な役割を果たしていることを示唆しています。 MSC のセクレトームには、成長因子やサイトカインで構成される多くのタンパク質、およびエクソソームやマイクロベシクルの小胞部分が含まれています。3D プリントされた生体材料は、体内でのセクレトームの放出速度を制御できるだけでなく、MSC の接着、生存、移動、分化をサポートすることもできます。天津大学医学工学研究所およびトランスレーショナル病院の李暁紅教授と陳立群准教授による最近の研究では、神経栄養因子に基づく組織工学技術がSCIの治療戦略となることが期待されていることが示されています。

コラーゲンは、天然の細胞外マトリックス成分として、優れた生体適合性、生分解性、低免疫原性、細胞接着性を備えているため、さまざまな組織工学研究で広く使用されています。機械的特性が低い、操作性が弱い、コラーゲンが急速に分解されるなどのいくつかの制限により、臨床応用が制限されています。シルクフィブロインは、機械的強度、優れた弾力性、環境安定性を備えています。シルクフィブロインは現在、軟部組織工学および再建のための生体材料として使用されています。コラーゲンにシルクフィブロインを加えることで、コラーゲンスキャフォールドのみを使用した場合の欠点を補うことができます。本研究では、研究チームは、ヒト臍帯間葉系幹細胞（HUCMSCs）の分泌プロテオームを吸着した3Dプリントコラーゲン/シルクフィブロイン足場を準備し、移植された足場の修復効果と神経ネットワークの再構築の可能性を研究することを目的とした。

1 HUCMSCsの形態と特徴的なタンパク質の同定 p3世代の紡錘形HUCMSCsは位相差顕微鏡を用いて観察された（図1A）。 hUCMSCにおける表面マーカーCD90およびCD105の発現は蛍光顕微鏡によって検出された（図1B-D）。フローサイトメトリーの結果、CD90、CD105、CD73の発現率はすべて95％を超えており、hUCMSCが正常に抽出され、hUCMSCの純度がこの実験の要件を満たしていることも証明されました（図1E-H）。

2 HUCMSCs-セクレトーム（ST）タンパク質のハイスループット抗体チップ研究 HUCMSC の分泌物中の治療分子メディエーターを同定するために、RayBiotech のハイスループット抗体アレイ (AAH-CYT-2000) を使用して、ST 内の 174 個の主要シグナル伝達タンパク質のレベルを分析しました。サイトカイン抗体アレイの結果、分析された 174 個のタンパク質のうち 79 個が ST に含まれていることが示されました。

3 3D-C/S+ST の特性評価 3D-C/S+ST（3Dコラーゲン/シルクフィブロインスキャフォールド）は、3Dバイオプリンターを使用して作製されました（図2A）。 3D スキャフォールドは多孔質であるため、細胞の接着と成長を促進します。本研究では、3D-C/S と 3D-C/S+ST はどちらも良好な結晶性を示し、スキャフォールドの安定性の形成と分解速度の制御に有益であることが示されました。

4 3D-C/S+STは優れた細胞適合性を示す
3D-C/S+ST および 3D-C/S スキャフォールドは両方とも細胞適合性があり、3D-C/S+ST グループは 3D-C/S グループよりも細胞の成長を促進しました。 3D-C/S+ST と 3D-C/S は良好な細胞適合性を示したため、生物医学研究のために体内に移植できる可能性があります。

3D-C/S+ST インプラントから放出された 5 HUCMSCs-ST は、SCI 後の運動機能と電気生理学的活動を促進します 術後3～8週で、3D-C/S+ST群の左右後肢のBBBスコアはSCI群および3D-C/S群よりも有意に高かった（P<0.05）（図4A-B）。術後8週間で、3D-C/S+ST群のBBBスコアはSCI群（P < 0.01）および3D-C/S群（P < 0.05）と比較して有意に増加した（図4C-D）。

6 MRIとDTIは、3D-C/S+STの移植が脊髄損傷後の神経線維束の再生を促進することを示唆している
3D-C/S+ST の移植により、宿主脊髄の神経線維束の再生が促進される可能性があります。

7 3D-C/S+ST 移植により、空洞形成が大幅に減少し、損傷部位の神経線維再生とミエリン再生が促進されました 手術後8週間で損傷した脊髄を組織学的に分析しました。肉眼的観察では、3D-C/S+ST群の損傷部位と宿主組織の結合および統合はSCI群および3D-C/S群よりも良好であることが示された（図7A）。結果は、3D-C/S+ST の移植が損傷部位でのミエリンの再生を促進できることを示しました。

ディスカッション ますます多くの研究により、MSC 由来のセクレトーム (分泌物) が MSC 移植の理想的な代替品になり得ることが示されています。 HUCMSC 由来のセクレトームにはさまざまなタンパク質が含まれていました。そのため、研究チームは、セクレトームにはSCIの治療に優れた効果がある可能性があるという仮説を立てました。本研究では、研究チームは3Dプリントされたコラーゲン/シルクフィブロインの足場を作り、HUCMSCの分泌物を吸着させ、その足場をラットの脊髄の損傷部位に移植して脊髄切断を完了した。結果は、3D-C/Sと比較して、3D-C/S+STは神経再生をさらに促進し、それに応じて運動機能を改善できることを示しました。セクレトームによる SCI 修復への効果は、これら 79 個のタンパク質と関連していました。 SCI 後の自然再生が不良なのは、多くの複雑な生物学的プロセスが原因であると考えられています。 SCI 後に形成される微小環境は、効率的な軸索再生を阻害します。

サイトカイン抗体マイクロアレイの結果、分析された174個のタンパク質のうち79個がヒト臍帯間葉系幹細胞由来のセクレトームに含まれていることが示されました。セクレトームにおける CNS 疾患の治療は、単一の要因ではなく複数の要因に関連しています。

研究チームは、MSCセクレトームを搭載した3Dプリントコラーゲン/シルクスキャフォールドが、ラットのSCI後の脊髄損傷を橋渡しして神経回路を部分的に再構築することで神経機能障害を改善したことを実証しました。これは、MSCセクレトームを搭載した3Dプリントコラーゲン/シルクスキャフォールドの移植が、新しくより安全なSCI修復療法になる可能性があることを示唆しています。

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