最新の Science サブジャーナル: 生物学的 3D プリンティングにおける新たなブレークスルー!光を使って心臓組織を操作する

出典: EFL Bio3Dプリンティングとバイオ製造

医療技術の急速な発展に伴い、3Dバイオプリント組織は心臓治療の分野で大きな可能性を示し、多くの科学研究者にとって最先端の焦点となっています。この最先端技術により、自然の心筋に極めて類似した組織を構築することができ、心臓病の治療に新たな道が開かれます。

しかし、3D バイオプリント組織を心臓修復療法に使用する場合、宿主組織と動的に相互作用する能力が欠如しており、外部からの電気刺激と調節が必要になります。しかし、従来の電気刺激には多くの欠点があります。有線伝送に依存しているため操作が面倒で、機器の可動性と柔軟性が制限されるため、治療の効率と利便性が低下します。侵襲的な電極配置が必要なため、患者に痛みや外傷を引き起こし、感染や出血などの合併症のリスクがあります。長期の埋め込みは組織の損傷や炎症反応につながる可能性もあります。また、細胞に潜在的な損傷を引き起こし、正常な生理機能を妨げ、細胞の成長、分化、代謝に影響を与え、さらには細胞死を引き起こす可能性があり、それによって生物学的3Dプリント組織の機能と安定性に影響を与え、治療の有効性を妨げます。

これらの困難を克服するために、イリノイ大学アーバナ・シャンペーン校のCunjiang Yu教授とハーバード大学医学部のYu Shrike Zhang教授のチームは、新しい光電子刺激技術を開発しました。これは、従来の電気刺激の問題を解決する新たな希望をもたらします。関連する研究結果は、「バイオプリントされた光電子活性心臓組織」というタイトルで Science Advances に掲載されました。

主なイノベーション 革新的な組織構築: マイクロ太陽電池をバイオプリントされた GelMA スキャフォールドに統合して光子活性組織を作成し、ワイヤーや遺伝子組み換えを必要とせずに光制御心臓組織の拍動を可能にします。

安全で効果的な刺激：光刺激は心筋細胞の拍動速度を効果的に調節し、高い細胞生存率を維持し、心電図の形態にほとんど影響を与えないため、心臓治療のための新しい安全で効果的な刺激方法を提供します。

図1. 光電子活性バイオインクの組成と印刷プロセス
研究方法 材料の準備: GelMA とマイクロ太陽電池を混合してインクを準備し、さまざまな構造の足場を印刷し、印刷パラメータを最適化し、インク関連の特性を評価します。
試験管内実験: hiPSC-CM と rCM を培養し、マイクロ太陽電池と共培養するか、または足場上に播種し、マルチ電極アレイを使用して細胞場電位をモニタリングして光刺激の効果を研究しました。
生体内実験: 光電子活性組織を構築し、ラットの心臓の表面に移植しました。刺激には緑色 LED 光を使用し、心電図と心拍数を記録して心拍を調節する能力を評価しました。

研究成果：材料の準備 材料の準備には、マイクロ太陽電池、光電子活性インク、足場が含まれ、光電子活性組織を構築するための基礎を築きます。各材料の特性と印刷パラメータは、その後の実験の要件を満たしています。
マイクロ太陽電池: シリコンウェーハ上に製造され、典型的な光起電特性を持ち、開回路電圧は約 0.5V、532nm、100 ms 光パルス照射下での DPBS 溶液中の光電流は約 3nA です。製造後、水性テープで収集され、後で使用するために DPBS 溶液に保管されます。

光電子活性インク：GelMA とマイクロ太陽電池を混合したもので、配合は 7wt% GelMA、0.25wt% LAP で、マイクロ太陽電池の密度は約 1300/ml です。架橋していない純粋なGelMAに比べて、貯蔵/損失弾性率と粘度はわずかに高くなっています。架橋後の圧縮弾性率（10.24±2.33kPa）は、対照群（16.59±2.43kPa）よりも低くなっています。膨潤率は6時間で約1000％増加し、加速分解率は6時間で約88％です。マイクロ太陽電池の分解生成物であるケイ酸は生体適合性に優れており、インクは光の浸透や電位分布にほとんど影響を与えません。
光電子活性スキャフォールド: 印刷パラメータがマイクロ太陽電池の分布に与える影響を調査し、No. 25 ノズルを使用して 80 μm マイクロ太陽電池に最適な印刷条件 (ライン速度、温度、圧力など) を決定します。印刷されたスキャフォールドは、心臓構造をシミュレートするスキャフォールドなど、さまざまな構造を持ち、その後の細胞実験や生体内研究に使用でき、光電子活性組織を構築するための効果的なキャリアとなります。

図2. μ-太陽電池の特性と心筋細胞の直接刺激
研究結果: in vitro 評価 研究者らは、光電子活性ステントの生体外評価を実施し、生体適合性、変調能力、心電図形態への影響に焦点を当て、心臓治療への応用における光電子活性ステントの実現可能性を検証しました。結果は、多くの面で優れた性能を発揮し、心臓治療への応用を裏付けていることを示しました。

生体適合性評価 細胞の生存率と形態: 生死染色と蛍光顕微鏡検査により、hiPSC-CM と rCM は 2 週間以内に光電子活性スキャフォールド上で高い生存率を維持し、hiPSC-CM の生存率は常に良好に維持されていることが示されました。これは、スキャフォールドが良好な細胞適合性を持ち、細胞の生存と成長に明らかな悪影響を与えなかったことを示しています。

心臓マーカーの発現：15日間培養したhiPSC-CMの免疫染色では、サルコメアα-アクチンなどの心臓特異的マーカーが正常に発現し、サルコメアパターンが正常であることが示され、スキャフォールドは生体適合性が良好で、心筋細胞の正常な発達と成熟をサポートできることが示されました。

図3. 光電子活性スキャフォールド上の心筋細胞の生存率と心臓マーカーの発現
変調能力評価 細胞拍動速度の調節：hiPSC-CMを接種したスキャフォールドに1Hzの光刺激を4回与えた後、拍動速度は約50回/分から約60回/分に増加しました。1.2Hzの刺激を2回与えた後、拍動速度は約72回/分に増加し、初期レベルから約44％増加しました。これは、スキャフォールドが心筋細胞の拍動速度を効果的に調節できることを証明しています。

同期効果：活性化ヒートマップは、複数回の刺激下で各チャネルの活性化時間が短縮され、心筋細胞がより同期して拍動していることを示しており、スキャフォールドが心筋細胞間の電気信号の伝導を強化し、拍動の同期を促進できることを示しています。

図4. 光電子活性ステントが心電図形態に与える影響のin vitro評価：閾値下刺激下での心電図のQRS持続時間などのパラメータを分析したところ、刺激によって心電図波形形態に大きな変化は見られなかった。ほぼすべてのチャネルで分析された形態学的特徴のP値は0.05を超えており、ステントが心筋細胞の拍動を調節する際に心臓の正常な電気生理学的信号にほとんど干渉せず、心臓の電気活動の安定性が確保されることを示しています。

研究結果: 生体内評価 この研究の主な目的は、光電子活性組織が生きたラットの心拍に及ぼす調節効果を調査し、電気生理学的活動にほとんど影響を与えずに生体内で心拍を効果的に調節できることを証明することです。

心拍数調節: 光電子活性組織 (マイクロ太陽電池と rCM を含む足場から構成) をラットの心臓表面に移植し、約 5 Hz の周波数で刺激しました。ラットの初期心拍数は 1 分あたり約 280 回でした。刺激から約 12 分後、心拍数は 1 分あたり 302 回近くになり、7.8% 増加しました。刺激が停止された後、心拍数は約3分以内に減少し始め、最終的に約290拍/分で安定しました。これは、光刺激を受けた光電子活性組織が心拍を効果的に加速できることを示しており、刺激が停止した後、心拍数は正常に戻りました。

ECGの変化：実験中、ラットのECGが記録されました。刺激による心拍数の変化はECGから明確に確認でき、心拍数の変化の結果と一致しており、光電子活性組織が心拍数に及ぼす調節効果を証明しています。同時に、心電図には明らかな異常な変化は見られず、心拍を調節する過程において組織が心臓の電気生理学的活動に悪影響を及ぼさないことが示された。

対照実験: 印刷された GelMA のみ (マイクロ太陽電池なし) を含み、rCM が播種された組織を別のラットの心臓に移植し、約 6.5 Hz の周波数で刺激しましたが、ラットの心拍数は増加しませんでした。これは、心臓の鼓動を調節する光子活性組織におけるマイクロ太陽電池の重要な役割を浮き彫りにしています。マイクロ太陽電池を含む組織だけが効果的な調節を実現できます。

温度の影響: モニタリングの結果、光刺激中に組織の表面温度が上昇しましたが、これは主に光パルスの終了時の熱蓄積によるものであり、温度変化は心拍の調節に実質的な影響を及ぼさないことがわかりました。

図5. 生きたラットの心臓における光電子活性組織の評価
課題と展望 この研究は現在概念実証段階にあり、心筋細胞と光電子活性インクの共印刷の失敗、移植組織の長期再生と宿主統合の不明確さ、緑色光の浸透深度がわずか約 1 mm であるなどの課題に直面しています。今後の展望としては、共印刷の実現、長期再生と統合の探求、近赤外光または染料を使用した浸透深度の向上、大型動物モデルおよびヒトへの治療応用の促進、および移植可能な治療デバイス、組織工学、および個別化医療の分野への拡大が挙げられます。

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