北京大学の李志宏の研究グループ：乾癬の治療に少量の薬剤を使用するために、カスタマイズ可能な柔軟な中空マイクロニードルを3Dプリントする

出典: MF Precision

新興の薬物送達ツールとして、マイクロニードルは近年勢いを増しています。薬剤送達の原理は、針の先端が皮膚の最外層である角質層を貫通し、薬剤を皮下組織に送達してその効果を発揮するというものです。通常、マイクロニードルの高さは数百ミクロンから千ミクロン以上です。高さが低いため毛細血管に触れることがなく、出血がなく痛みもほとんどありません。中空マイクロニードルは、マイクロニードルによる薬物送達の重要な構成要素として、大きな注目を集めています。中空マイクロニードルの主な製造プロセスは、電気メッキ、レーザードリリング、DRIE、フォトリソグラフィーです。処理は複雑で、時間がかかり、コストがかかります。使用される材料は主にシリコンと金属です。前者は脆く、皮膚で破損するリスクがあります。また、両者の生体適合性も検証する必要があり、実際の応用には不便です。さらに、上記のプロセスのほとんどは、関連するパラメータに厳しい要件がある標準プロセスです。針の先端の形態は、同じパラメータを持つ円錐のように強い一貫性がありますが、異なる形態や高さを必要とする特定の用途を満たすことができず、一定の柔軟性に欠けています。最近人気の高精度3Dプリント技術は、関連する欠点を補っているように思われますが、印刷に時間がかかり、コストが高く、生体適合性もないため、実際に適用するのは困難です。

最近、北京大学の李志宏教授のチームが最適化されたマイクロ成形プロセスを提案しました。研究チームはまず、高精度3Dプリント（microArch S240、Mofang Precision）後に2つの金型を再成形する方法を提案しました。この方法は、高精度3Dプリントの利点を継承し、欠点も補います。マイクロニードルの構造とネガティブモールド材料の選択を最適化することで、さまざまな形態、高さ、内径と外径を持つ中空マイクロニードル (HMN) をうまく作成できました。基板は選択した材料に応じて柔軟または硬質に調整でき、厚さも柔軟に調整できます。マウスの背中に乾癬を発生させ、中空マイクロニードルと同様の治療効果を得るには経口投与量の10倍が必要であり、この方法で調製した中空マイクロニードルが主流の中空マイクロニードルの治療効果を達成、あるいは上回ることができることが証明されました。関連する結果は、「減量した薬剤による乾癬治療のためのカスタマイズされた柔軟な中空マイクロニードル」というタイトルで、バイオエンジニアリング＆トランスレーショナルメディシン誌に掲載されました。

図 1. (a) 背中に乾癬があるマウス。 (b) HMN処理回復図。 (c) HMNの分解図とフローチャート。
この研究では、HMNデバイス図と全体的な生物学的モデル図を図1に示します。デバイス部分（図1c）には、2つの主要な部分が含まれます。（1）HMNパッチ。これは、要件に応じて、異なる針先の高さ、内径と外径、および形態を持つマイクロニードルチップに設計できます。（２）背部薬剤貯蔵部はHMNパッチと同じ工程で製造され、同じ材料で作られています。同じ材料が 2 つを結合する「接着剤」として機能します。薬剤は、注入チューブとシリンジポンプを外部圧力供給源として使用し、一定の流量でマウスの皮下に送達されました。

HMNs システムは、もともと歯科修復に使用されていた光硬化型生体適合性樹脂材料を使用しており、硬度が高く、豚の皮膚に簡単に穴を開けることができます。穿刺後のピンホールの回復を確認するために、3 人のボランティアの腕を被験者として使用しました。直流抵抗の変化から、ピンホールは 30 分以内に回復したことが示されました。生体内蛍光イメージングにより、薬剤が10時間以内にマウスの背中全体に拡散することが確認され、極めて高い薬剤利用率が実証されました。各ピンホールから均一かつ一貫して水が流れ出るため、プロセスの安定性が証明されます。機械的試験により、HMN は使用前と使用後に損傷を受けていないことが定量的に検証されました。 HMN の針の硬さを定性的に検証するために、乾癬をモデルとして使用しました。乾癬では、乾癬が発症するまで皮膚が赤くなり、厚くなり、硬くなります。生体内実験の結果により、材料の硬度とプロセスの成功が十分に検証されました。

マウスの背中に乾癬を発生させ、HMNを同所投与した。実験期間は7日間で、毎日朝に治療し、夕方にモデリングを行い、8日目にマウスを殺処分した。すべての変数の影響を考慮した後、実験には 10 グループが使用されました。マウスの皮膚の回復、二重皮膚厚測定、体重変化、PASIスコアなどの毎日の評価を通じて、HMNs + MTX 0.2mg/kgと経口投与+ 2mg/kgの治療効果は同様でした。HMN群のマウスは経口群のマウスよりも体重が多く、健康状態も良好でした。

要約すると、我々は二重成形プロセスによる HMN の調製に初めて成功し、浸透、DC インピーダンス、生体内蛍光イメージング、水の流れ、力学などの実験を通じて、このプロセスの優位性と安定性を検証しました。乾癬の治療を通じて、HMN は主流のマイクロニードルと同等かそれ以上の治療効果が得られることが実証されています。そのため、HMN は光と熱を生成するためのより実用的な用途で使用されることが期待されています。

図 2. (a) 3D プリントされたマスターモールド、ネガモールド、樹脂 HMN、および PI-HMN の特性画像。 (b) さまざまな角度での大型フレキシブル PI-HMN の曲げ図。 (c) 柔軟性のある HMN の大きなシートを人間の腕のさまざまな部分に取り付け、その柔軟性を実証しました。 (d) 樹脂 HMN の全体像。各ピンホールからの均一な水の流れは、プロセスの安定性を証明しています。
図 3. (a) 生体外豚皮膚を使用して、さまざまな形態の貫通力を検証しました。 (b) 円筒形+円錐形の樹脂HMNが生体内実験に使用された。（c）切除した豚の皮膚を使用して浸透深度を確認した。 (d) ローダミンBは10時間かけてマウスの背中全体を通過します。（e）樹脂HMNの機械的特性は使用前後でほとんど変化しなかった。 (f) インピーダンスの回復は、人間の腕のピンホールが 30 分以内に回復することを示しています。
図4. (a) 主要グループにおける皮膚日長の変化。 (b) マウスの背中の針穴は30分以内に回復しました。 (c) すべてのグループにおける二重層皮膚の厚さの日々の変化。（d）全グループの体重の日内変化。図5. (a) HE染色、肥満細胞数、肝臓および腎臓切片の分析。 (b) 表皮の厚さ。（c）肥満細胞数。（d）脾臓指数。（e）PASIスコア。
オリジナルリンク: https://doi.org/10.1002/btm2.10530

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