Yu Shrike Zhang 他、ハーバード大学医学部 | 3D バイオプリント胆管癌チップの薬物スクリーニングへの応用

出典: バイオデザイン・製造 (BDM)

この研究論文は、3D バイオプリンティングに基づく胆管癌チップの薬物スクリーニングへの応用に焦点を当てています。胆管癌（CCA）は、異質性が高く生存率が低いため、効果的な治療薬の開発が緊急に必要とされています。しかし、既存の CCA 薬物スクリーニングモデルは通常は効果がなく、これがこれまで臨床現場で胆管癌に有効な薬物が存在しない重要な理由でもあります。この目的のために、著者らは犠牲印刷と 3D バイオプリンティングに基づくバイオニック CCA チップモデルを構築しました。胆管細胞、肝細胞、血管内皮細胞をモデルの 3D バイオプリンティングに使用して、高度な空間および管状微細構造シミュレーションを実現しました。このモデルは、効率的な抗腫瘍薬スクリーニングのための肝実質 - 血管 - 胆管系の多細胞微小環境と解剖学的微細構造にほぼ類似しています (図 1)。

図 1 肝実質・血管・胆管系の多細胞微小環境と微細構造 PDF をダウンロードするにはここをクリックしてください: https://doi.org/10.1007/s42242-022-00229-9

記事の紹介
CCA は肝臓の原発性腫瘍であり、主に肝外胆管腔に発生します。60%～70% は肝門部領域に、約 25% は遠位胆管に、残りは肝臓に発生します (図 2a)。胆管細胞、肝細胞、血管は解剖学的に非常に密接な関係があり、胆管疾患の病態生理に関与していることが判明することが多い（図 2b）。疾患の複雑さと、CCA の発生、進行、薬物スクリーニングを解明するためのより優れた in vitro モデルの必要性から、本論文の著者らが提案する CCA モデルは、単層 2D 単一培養から、細胞外マトリックスをシミュレートするハイドロゲルと、胆管細胞、肝細胞、血管内皮細胞からなる微小環境で構成される、慎重に設計された 3D バイオプリンティングベースの 3D 共培養チップモデルに改良されました (図 2c-i-iii)。

図 2 胆管癌チップ設計の概要著者らは、まず犠牲印刷を使用して 3D 肝実質-血管-胆管多細胞チップ (図 3a、b) を構築し、3 種類の細胞が共培養システムで細胞活動を維持できることを実証しました (図 3c、d)。さらに重要なのは、9日間培養すると、CCAチップモデルでRBE細胞の局所的な肥厚による過剰増殖が観察され、生体内と同様の胆管狭窄が生じたことです（図3f）。これは、これらのモデルの微細構造と微小環境がCCA細胞の生体成長と腫瘍増殖を促進していることを意味しますが、従来の2D培養ではこの特殊な増殖現象をシミュレートすることはできません。

図3 肝実質-血管-胆管多細胞胆管癌チップの設計、特性評価 3D肝実質-血管-胆管多細胞チップの薬物スクリーニングへの応用をさらに検証するために、著者らはシクロホスファミド（CTX）をそれぞれ2Dおよび3D CCAチップに適用しました。CTXは窒素マスタード誘導体であり、人体に入ると肝臓または腫瘍内の過剰なホスファターゼまたはホスファターゼによって加水分解され、活性化型のホスホラミド窒素マスタードになります。 CTX は体外で不活性であり、主に肝臓の P450 酵素によって CTX がアルデヒドホスホラミドに加水分解され、その後組織に運ばれてホスホラミド窒素マスタードを形成することでその効果を発揮します。結果は、CTX は 2D 培養された胆管癌細胞に対しては有意な毒性を示さなかったが、肝実質 - 血管 - 胆管多細胞 CCA チップに作用する CTX は用量依存的な毒性効果を示したことを示しました (図 4c)。上記の結果は、チップ内の肝細胞が抗腫瘍プロドラッグCTXに対してP450変換効果をもたらすことを示しており、新しい抗腫瘍薬の開発におけるCCAチップの優位性を検証しています。

図 4 2D 単一細胞培養と 3D 胆管癌チップモデルに基づく抗腫瘍薬スクリーニングアプリケーション DLP ベースの 3D バイオプリンティングは、バイオインクを迅速かつ選択的に固化でき、特定の設計に従って架橋 3D 構造を実現できます。これには、犠牲バイオプリンティングよりも複雑な構造が含まれます。著者らはこの技術を使用して、次のような特殊な構造を持つ一連の胆管癌チップを印刷しました。1. 肝細胞、血管内皮細胞、胆管癌細胞が働く肝小葉構造 (図 5a、b)。2. 肝臓の二重血液供給をシミュレートする血管マイクロチャネルの空間解剖学的構造 + 胆管樹をシミュレートする二重層分岐胆管構造 (図 5c)。3. 絡み合った血管と胆管の構造 (図 5d)。モジュールサイズは6mm×6mm、厚さは5mmです。マイクロチャネルの直径は200～500μmと小さい（図5e）。その後の灌流により、これらのマイクロチャネルの相互接続がさらに確認されました（図5f）。これらのモデルは、本来の CCA (肝臓を通過する輸入血管と胆管) の複雑な構造との類似性が向上しており、将来の CCA 研究や治療法のスクリーニングに適したツールとして役立ちます。

図 5 DLP 3D バイオプリンティング技術に基づく複雑な構造を持つ複雑な生体模倣 CCA チップ要約すると、この論文では、犠牲的または DLP ベースのバイオプリンティングを通じて一連の 3D CCA チップ 3 培養モデルを作成し、天然の CCA 微小環境と微細構造をほぼ模倣していることが示されました。このモデルは、新しい胆管癌薬の開発と個別化された抗胆管癌薬スクリーニングのための潜在的な方法を表しています。論文の筆頭著者は、上海麻酔・脳機能調節重点実験室、脳機能・人工知能翻訳研究所、同済医学院、同済大学付属第四人民病院の研究員であるLiu Qiong氏です。ハーバード大学医学部のY. Shrike Zhang氏が責任著者です。

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