研究者らは、制御可能な4軸押出溶融紡糸積層造形システムに基づいて、管状ステント代替品を製造するための新しいプロセスを開発した。

はじめに: 人間の臓器では、血管や気管などの多くの管状組織が外傷や病気により長い分節の欠損を被ることがあります。現在、自家移植の使用は限られているため、代替として合成代替品の必要性が注目を集めています。これらの管状器官の製造は、通常、回転コレクターを使用したエレクトロスピニングや溶融エレクトロウェッティングなどの技術によって行われます。
2023年8月14日、アンタークティックベアは、マーストリヒト大学のMERLN技術にヒントを得た再生医療研究所の研究者が、回転する4軸押し出し積層製造システムに基づいており、より効率的である可能性がある「メルトスピニング」と呼ばれる新しい方法を開発したことを知りました。

現在の積層造形 (AM) システムでは、通常、回転軸を使用しないため、その用途は管状ステントの製造に限定されています。マーストリヒト大学の複合組織再生研究所とブカレスト工科大学の先端ポリマー材料グループの新しい研究で、研究者らは、管状の中空スキャフォールドを作成するために開発されたフュージョンデポジションモデリング (FDM) 技術に似た、4 軸押し出しに基づくこの付加製造システムを開発しました。研究者らは、この新しい付加製造プロセスを「メルトスピニング」と呼んでいます。この研究は、Kenny A. van Kampen a、Elena Olaret らが共同執筆した「調整可能な機械的特性を持つ管状足場を製造するための制御可能な 4 軸押し出しベースの付加製造システム」という論文で、Materials Science and Engineering: C 誌に掲載されました。

関連論文リンク: https://www.sciencedirect.com/science/article/pii/S0928493120333907
このプロジェクトでは、標準の穴形状と生体模倣の穴形状として、長方形とダイヤモンドの穴構造設計の機械的特性をさらに調査しました。 3 点曲げ解析により、ダイヤモンド穴設計は長方形設計よりも内腔の崩壊に対して耐性が高いことが示されました。このデータは、スキャフォールドの細孔設計を変えることで、幅広い機械的特性を実現できることを示唆しています。さらに、開発された 4 軸押し出しシステムにより、他の技術では報告されていない、スキャフォールドの設計と形状を完全に制御できるようになります。この柔軟性により、機械的な前提条件に合わせて適切な堆積パターンを設計することで、さまざまな管状組織再生アプリケーション用のスキャフォールドを製造できます。
熱溶解積層法 (FDM)、バイオマッピング、その他の押し出しベースの技術などの付加製造技術は、数百マイクロメートルの繊維を作成することでスキャフォールドの機械的完全性を向上させるのに適しています。現在の押し出しベースのセットアップを使用して管状構造を作成する際の主な制限は、これらのオーバーハングと中空構造にサポート材料が必要になるため、製造できる設計と形状にあります。この制限は、ほとんどのシステムがレイヤーごとの製造アプローチを使用していることが主な原因です。レイヤーごとの製造アプローチでは、オブジェクトのアウトライン内の各レイヤーの充填材を形成するためにファイバーが順次堆積され、完全な 3D オブジェクトが得られるまでこのプロセスが繰り返されます。この堆積は通常、プリントヘッドに対して XY 平面および Z 方向に移動する平らな基板上で行われます。

メルトスピニングに第 4 軸を導入すると、人工インプラントの分野で説明されているように、より複雑な管状のスキャフォールド設計を作成できます。他のグループでは、バイオメディカル用途の FDM システムに 4 番目の軸を実装していますが、回転軸とメインシステム間の通信が欠如していることが多く、結果としてらせん状のデザインしか作成されません。これに加えて、管状ステントは、通常、軸方向、半径方向、曲げ変形に関する機械的特性や動作に関して十分に特性評価されていません。
この MERLN 研究の目的は、複雑な管状形状を製造できる、同期された第 4 回転軸を備えた、FDM に類似した押し出しベースの付加製造技術を実証することでした。さらに、研究者らはステント設計における形状の役割と、それが半径方向の圧縮、引張強度、3点曲げなどの機械的特性に与える影響についてもさらに研究しました。
曲げたり回転したりして筋肉細胞を作る<br /> フォローアップ研究では、MERLN の研究者は同じ溶融紡糸技術を使用して、カスタマイズ可能な繊維パラメータを持つ模擬血管移植片を作成しました。溶融紡糸では、ポリマーを溶かして電場を必要とせずに紡糸マンドレル上に直接堆積させることで、紡糸マンドレルの周囲に細い繊維を生成できます。結果として得られる繊維は、繊維サイズのばらつきが最小限に抑えられ、高度に整列し、再現性も高くなります。この技術の最近の進歩により、機械的特性が向上したコアシェル繊維の製造が可能になりました。

電界を必要としないため、製造プロセスの制御可能なパラメータと制御不可能なパラメータは制限ではなくなります。したがって、繊維のサイズ、繊維の角度、および結果として生じる間隔に基づいて繊維パラメータを予測するための簡略化された方程式にまとめることができます。これにより、より再現性の高いバリア層が実現される可能性があります。 SES と同様に、これらのマイクロファイバーには機械的なサポートが必要です。 4 重溶融押し出しに基づくシステムは、小さなマイクロファイバーの周囲に大きなマクロファイバーを形成することでこのサポートを提供できます。
2 回目の MERLN 研究の目標は、小径血管移植片に平滑筋細胞を配列できる回転技術をさらに開発することでした。さらに、得られた結果に基づいて、繊維の直径、繊維間の距離、堆積角度を予測するための簡略化された数式が開発されました。一次平滑筋細胞をスキャフォールド上で培養し、細胞が動脈中膜を形態学的に模倣するかどうかを評価しました。最後に、配列された一次平滑筋細胞が内皮細胞の形態に影響を及ぼすかどうかを評価するために、内皮細胞との共培養を行った。

平滑筋細胞は血圧の維持と細胞外マトリックスの再構築に重要な役割を果たします。これらの細胞は特徴的な紡錘形をしており、放射状に配列されて動脈を収縮させるのに役立ちます。組織工学移植は、この配置を再現し、非吸収性移植や自己移植に代わる現実的な選択肢となる可能性があります。具体的には、溶融紡糸により、足場上で円周方向に配置できる小径繊維を生産できます。この研究では、最終的な繊維パラメータを予測するための一連の簡略化された方程式が開発されました。
作製した足場上で平滑筋細胞の配列状態をモニタリングしました。最後に、平滑筋細胞と内皮細胞を直接接触させた共培養を行い、平滑筋細胞の配列が内皮細胞の形態に及ぼす影響を評価しました。結果は、この式によって繊維の直径、距離、角度を正確に予測できることを示しています。一次血管平滑筋細胞は、本来の方向を模倣した繊維方向に従って配列されます。内皮細胞との共培養では、整列した平滑筋細胞が内皮細胞の形態に影響を与えないことが示されました。要約すると、溶融紡糸プロセス中の繊維パラメータを予測できる一連の方程式を開発しました。さらに、ここで説明する方法により、その形態が本来の血管の向きに似ている、円周方向に配置された平滑筋細胞を持つ血管移植片を作成することができます。

溶融紡糸の機械的強度<br /> ACS Biomater. Sci. Eng. 誌に掲載された別の研究「メルトスピニングを使用した血管組織工学のための柔軟で縫合可能で漏れのないスキャフォールド」では、MERLN の研究者が、機械的強度があり、漏れがなく、縫合可能な、さまざまな繊維配置の管状スキャフォールドの製造について説明することで、血管移植片のさらなる最適化を実証しました。

関連論文リンク: https://pubs.acs.org/doi/full/10.1021/acsbiomaterials.3c00535
科学者らはまた、これらの特性がhMSCがSMC様細胞に分化する際の細胞挙動に及ぼす影響を調査した。動脈の内膜と中膜の両方を含む構造体を得るために、内皮細胞も播種されました。
△プリントヘッド速度がスキャフォールド繊維構造に与える影響。 (A) 繊維間の角度を定量化する手順を示す概略図。 (B) 作製したスキャフォールドの走査型電子顕微鏡画像。 (C) SEM画像における繊維間の角度の定量化（n = 15〜25、**** p ≤ 0.0001）。
MERLNの溶融紡糸製法では、円周方向の繊維配向を細かく制御できます（上図参照）。繊維間の角度は、SEM によって得られた画像から定量化されました。プリントヘッドが 1 mm/s の速度で移動すると、繊維は互いに平行に堆積されます (角度 0)。速度が 10 mm/s の場合、2 本の繊維間の角度は 10.4±1.0° です。速度が 20 mm/s の場合、繊維角度は 19.3±2.5° です。速度が 30 mm/s の場合、繊維角度は 33.6±5.8° です。繊維の直径は31.6±3.9μmで、プリントヘッドの速度の影響を受けませんでした。コレクターの回転速度を変えることで、繊維の直径を変えることもできます。最終的な MERLN 研究では、このパラメータは 1060 rpm で一定に保たれました。さらなるテストのために、3 つの繊維方向 (0、19、33°) が選択され、ラベル付けを容易にするために 1、20、30° と呼ばれます。
△ 3点曲げ試験(A) 試験開始時、20%ひずみ時、160%ひずみ時、および試験後のマクロ画像。（B）力-変位測定の傾きの値。 (C) 力-変位測定の最大力値。 2 つのグレーの濃淡は、最小 n = 4 (合計 n = 10) の 2 つの独立した実験を表します (** p ≤ 0.01、*** p ≤ 0.001、nd = 未決定)。
製造されたステントの機械的特性を評価するために、3 点曲げテストを実施しました (上図を参照)。 1° スキャフォールドは脆い挙動を示し、10% のひずみですでに破損しました。 20° のスキャフォールドはより堅牢で、60% のひずみまで目に見える欠陥は見られませんでしたが、それ以降は明らかな繊維の隙間が現れ始めました。 30° ステントは、テストされた最高ひずみ 160% でも目に見える欠陥はありませんでした。 20° および 30° のステントは、ねじれやステント破損を起こさずに、最大 160% のひずみ (最大テスト値) まで曲げることができます。
ステントの液体保持能力をテストするために、ステントの両端にルアーロックのバーブ付きプラグを導入し、シリンジポンプに取り付けられたシリンジに接続しました (下の図を参照)。青色の食品着色料を含む水、または赤色の着色料を含む 5% BSA PBS 溶液をスキャフォールド上に流しました。 BSA を含む溶液は、血液の「代替物」として使用されます。テストしたどの流量（1.2、10.2、および25 mL/分）でも漏れは観察されませんでした。足場は液体を保持できましたが、高い多孔性を示しました (補足図 3)。注目すべきは、漏れ実験でテストされたステントは以前に 3 点曲げテストに使用されており、高いひずみが加わってもステントに悪影響が及ばないことが示されたことです。
( A ) 25 mL/分で実行されたリークテストのクローズアップ。 (B) ステントは連続縫合糸（6-0 Prolene）を使用して豚の頸動脈に縫合されました。

研究者らは、制御可能な4軸押出溶融紡糸積層造形システムに基づいて、管状ステント代替品を製造するための新しいプロセスを開発した。

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