3Dプリント技術を用いた生体医療用ポリマー材料の製造に関する研究の進歩

3Dプリント技術を用いた生体医療用ポリマー材料の製造に関する研究の進歩
この投稿は、Little Soft Bear によって 2017-2-13 17:28 に最後に編集されました。

3D プリント技術は、さまざまな患者のニーズに応じて、その患者に適した個別のバイオメディカルポリマー材料を迅速かつ正確に準備できるだけでなく、材料の微細構造を正確に制御することもできます。したがって、この新興の医療用ポリマー材料調製技術は、将来の生物医学的用途（特に組織工学用途）において独自の利点を持っています。近年、生体医療用ポリマー材料を作製するための 3D プリント技術の研究開発がますます注目を集めています。 Antarctic Bear は、2016 年はバイオメディカルにおける 3D プリントの大きな発展の年になると考えています。さまざまな生体適合性ポリマー原料が 3D プリント技術に応用され、これらの 3D 成形ポリマー材料は、体外細胞培養や動物モデルの軟組織または硬組織の修復に使用されます。次に、近年のバイオメディカルポリマー材料の製造における 3D プリント技術の研究の進歩を中心に見ていき、この分野における将来の応用と課題について展望します。以下は、2016 年末の Antarctic Bear による生物 3D プリント技術の発展に関するレビューです。2016 年の生物 3D プリント分野における画期的な進歩<br /> 国内外で3Dプリントのバイオ医療への応用は大きな進歩を遂げている。南極のクマはこれまでも、国内のブルーライトイノや海外のハーバード大学研究所など、多くのことを報告してきた。クマの目は驚愕した。中国のブルーライトイノ生物3Dプリント血管が30匹のサルに使用された。
ブルーレイ・イノは、3Dプリントした血管をサルに移植した後、2017年に人間への臨床移植を開始する予定だ。
ハーバード大学は、新たなブラックテクノロジーを考案した。それは、「生きた」腎臓構造を3Dプリントするというものだ。
ハーバード大学は新たなブラックテクノロジーを考案した。金と生きた細胞で3Dプリントされた魚は、光刺激を受けて自律的に動くことができる。

3D プリント技術の基本的な製造プロセスは、「階層化製造と層ごとの積み重ね」の原理に基づいています。例えば、CTなどの画像データを基に、コンピュータで3Dモデリングに変換した後、STL形式のファイルでコンピュータシステムに入力し、2次元スライスデータに重ね合わせます。コンピュータ制御の3D印刷システムで層ごとに印刷し、重ね合わせた後に最終的に3次元製品を得ることができます。現在広く使用されている 3D 印刷技術には、ステレオリソグラフィー (SLA)、熱溶解積層法 (FDM)、選択的レーザー焼結法 (SLS)、3 次元印刷 (3DP) などがあります。 3Dプリント技術の応用分野も、技術の進歩とともに、日用品、機械設備、生体材料、さらには生体臓器まで含めて拡大しています。バイオメディカル分野では、臓器モデルの製造や手術の分析と計画、パーソナライズされた組織工学の足場材料や人工インプラントの製造、細胞や組織の印刷などにおいて、3D プリント技術が国際的に使用され始めています。例えば、整形外科や口腔外科などの外科疾患では、通常、損傷または除去された組織を補綴物で置き換えて、対応する機能と外観を回復する必要があります。しかし、現在臨床現場で使用されている置換材料はすべて固定パターンに従って製造されており、患者の欠損部分に完全に一致させることが難しく、あまり満足のいく結果を達成できません。 3Dプリント技術を利用すると、さまざまな患者のCTや磁気共鳴画像（MRI）などの画像データに基づいて、パーソナライズされた組織工学スキャフォールド材料を迅速に製造できます。組織欠損部位に細胞を運び、その場で細胞を印刷することもできます。この技術は、材料と患者の病変部位の完全な一致を実現できるだけでなく、材料の構造と細胞の配置を顕微鏡レベルで制御できるため、細胞の成長と分化を促進し、理想的な組織修復効果を達成するのに役立ちます。

そのため、近年では、3D プリント技術がバイオメディカル材料の製造にますます使用されるようになっています。さらに、生体適合性および生分解性ポリマーは、バイオメディカル用途、特に組織工学用途において独自の利点を持っているため、バイオメディカルポリマー材料の製造における3Dプリント技術の応用は近年大きな進歩を遂げています。このレビューでは、生分解性組織工学スキャフォールド材料、ハイドロゲル、細胞運搬バイオプリンティング システムなど、さまざまな 3D 印刷技術を使用したバイオメディカル ポリマー材料の製造における近年の研究の進歩をまとめることに焦点を当てています。
ステレオリソグラフィー
1 生分解性組織工学用スキャフォールド<br /> ステレオリソグラフィー（SLA）で使用される原料は液体感光性樹脂であり、これに他の材料を加えて複合材料を形成することもできます。コンピュータ制御の紫外線レーザービームを使用して、コンピュータモデルの層状断面に沿って点ごとにスキャンし、スキャンされた領域の薄い樹脂層に光重合または光架橋反応を起こして固化させます。 1 つの層が固化すると、作業台を垂直方向に移動して、以前に固化した樹脂の表面を新しい液体樹脂の層で覆います。 このプロセスにより、層ごとにスキャンして固化し、最終的に 3 次元のプロトタイプが得られます。 SLA 技術は、製品の高精度、安定した性能、高い機械的強度などの利点がありますが、欠点は、成形された製品を洗浄して不純物を除去する必要があり、製品の変形を引き起こす可能性があることです。


SLA テクノロジーは現在、最も成熟しており、広く使用されている 3D 印刷テクノロジーです。 SLA 技術を使用した生分解性スキャフォールド材料の製造に一般的に使用されるポリマー原料には、ポリ (ジヒドロキシプロピルフマレート) (PPF)、ポリ (D, L-ラクチド) (PLA)、ポリ (ε-カプロラクトン) (PCL)、感光性分子で改質されたポリカーボネート、およびタンパク質や多糖類などの天然ポリマーが含まれます。液状樹脂原料の粘度を下げるためには、光重合反応に関与できるジエチルフマレート（DEF）やN-ビニルピロリドン（NVP）、重合反応に関与しないエチルラクテートなどの低分子溶剤や希釈剤を添加する必要がある。この技術によって得られる 3D 成形材料は、気孔サイズ、多孔度、接続性、気孔分布を調整できます。韓国の浦項工科大学のチョー氏らは、PPFを原料としてSLA技術を使用し、人間の海綿骨に似た機械的特性を持つ多孔質スキャフォールドを作製しました。また、このスキャフォールドが線維芽細胞の接着と分化を促進できることも発見しました。 PPF スキャフォールドをウサギの皮下または頭蓋骨の欠損部位に移植する実験では、PPF スキャフォールドが動物に軽度の軟部組織および硬部組織反応を引き起こすことが示されました。移植後 2 週間で炎症細胞、血管新生、結合組織の形成が見られましたが、8 週目までに炎症細胞の密度が減少し、より規則的な結合組織が形成されました。


ポリ(D,L-ラクチド) (PLA) やポリ(ε-カプロラクトン) (PCL) などの脂肪族ポリエステルは、優れた生体適合性と調整可能な生分解性のため、現在バイオメディカル分野で広く使用されています。脂肪族ポリエステルを原料とする3Dプリント技術もますます注目を集めています。オランダのトゥエンテ大学のGrijpmaらは、フマル酸末端3本鎖ポリ(D,L-ラクチド)((PLA-FA)3)を原料とし、N-ビニルピロリドン(NVP)を希釈剤および共単量体として用い、3次元印刷技術により規則的な螺旋状の細孔構造を持つ分解性組織工学用スキャフォールドを作製した(図2(B))。足場材料の親水性は、NVPコモノマーの含有量に応じて調整できます。足場材料のヤング率は、材料の水分含有量によって影響を受けます。水中に浸漬されたスキャフォールドのヤング率は NVP 含有量の増加とともに減少しますが、乾燥状態の材料のヤング率は NVP 含有量の増加とともに増加します。この研究では、足場材料がラットの前骨芽細胞の接着と増殖を促進できることがわかった。


さらに、同じ研究グループは、メタクリレート末端の直鎖状または多腕PLAを原料とし、乳酸エチルを非反応性希釈剤とした分解性多孔質足場も作製した。スキャフォールド材料の機械的特性は、原料の分子量によって影響を受けます。たとえば、分子量が高い線状 PLA から作られた製品は機械的強度が高くなりますが、多腕 PLA 原料は腕の長さが 600 g/mol を超える場合にのみ機械的特性が向上します。ポリ(ε-カプロラクトン)(PCL)は融点が低いため、二重結合修飾PCLを原料として使用すると溶媒を添加する必要がなく、足場材料に溶媒が残留することを回避できます。研究では、得られたステントは明らかな収縮がなく、CAD モデルと正確に一致していることがわかりました。材料の平均細孔径と多孔度はそれぞれ 465 μm と 70.5% です。 PLAやポリ（D,L-乳酸-ε-カプロラクトン）（PLACL）などの二重結合修飾脂肪族ポリエステルを原料として使用し、モデル設計に応じて、立方体、ダイヤモンド、スパイラルなどのさまざまな内部気孔構造を持つ生分解性スキャフォールド材料を製造できます。 3D成形品の全体構造はCADモデルと95%の精度で一致します。 ポリカーボネートも広く使用されている生分解性ポリマー材料です。そのため、ポリカーボネートは3次元プリント用の樹脂原料としても使われています。日本の九州大学の松田らは、アクリレート改質ポリ(トリメチレンカーボネート) (PTMC)を原料として使い、マイクロステレオプリンティング技術によって3次元マイクロカラム、マイクロストリップ、マイクロコーン、マルチマイクロチャネル構造を作製した。
ブルーライトデベロップメントは、バイオマテリアルを革新的にアップグレードし、3Dバイオプリンティングの産業化を促進します。



材料にポリエチレングリコール (PEG) 成分を導入すると、材料の細胞接着が低下します。マウスの皮下移植実験により、PEG の含有量と分子量が材料の膨潤速度、分解速度、薬物負荷および放出能力に大きな影響を与えることが判明しました。さらに、スキャフォールドの形状（孔サイズなど）は、材料の細胞接着に大きな影響を与えます。 スキャフォールド材料の物理的パラメータ（機械的硬度、細孔サイズ、チャネル形状など）は、細胞シグナルの発現と分化に大きな影響を与える可能性があります。研究では、らせん状の細孔構造を持つ足場の場合、より大きな細孔サイズを持つ材料の方が、より高い細胞密度を達成できることがわかりました。高い透過性、多孔質チャネル、機械的硬度を備えたスキャフォールドは、骨芽細胞のシグナル発現を大幅に促進することができます。さらに、3D 成形されたスキャフォールドの生体適合性および細胞/組織応答性は、生理活性分子を導入することによって制御できます。生理活性短鎖ペプチド（RGD、ビオチンなど）を使用して材料の表面を改質することで、材料と細胞との相互作用を調節し、材料表面での細胞の接着、増殖、分化を促進することができます。また、（メタ）アクリレートの残留物が皮膚刺激などの毒性を引き起こす可能性があることを考慮し、細胞毒性が低いビニルエステルも3次元プリントの原料モノマーとして使用されています。


ビニルエステルは、（メタ）アクリレートと同等の変換率と製品押込み弾性率を持っています。細胞実験の比較により、ビニルエステルは（メタ）アクリレートよりも細胞毒性が低いことが分かりました。この材料を成体のニュージーランド白ウサギの大腿骨遠位部欠損部に移植した後、組織学的分析により、この材料は生体内で良好な動物適合性を示すことが示されました。 ハイドロキシアパタイト（HA）は優れた骨誘導特性を有するため、HAと感光性ポリマーは生体活性骨組織工学スキャフォールド材料を調製するための原料として使用することができます。韓国の浦項工科大学の Cho らは、PPF/HA を原料として 3D 複合スキャフォールド材料を作製しました。得られた足場材料の細孔と骨格構造は均一であり、細孔は相互に連結しており、HA粉末の使用により、ナノ/マイクロメートルスケールの形態を効果的に生成できます。 HA を添加すると、スキャフォールド上の胚性骨芽細胞前駆細胞の接着と増殖がさらに促進されます。東京医科大学の松尾らは、ポリ（L-乳酸/HA）（PLLA/HA）を原料として吸収性多孔質ブラケットを作製し、これを下顎腫瘍切除後の下顎再建のための補助歯移植材料と併用したところ、金属チタンブラケットよりも優れた修復効果が得られました。さらに、3次元印刷技術を用いた炭酸オリゴマー-ジメタクリレート（OCM-2）/HAの複合材料は、骨形成を促進し、材料と骨の結合を促進することができます。特に、材料を超臨界CO2で処理した後は、材料と骨組織との接触面積が増加し、材料の生体適合性が大幅に向上しました。

2 生分解性ハイドロゲル<br /> ハイドロゲルは、水分含有量の高い親水性または両親媒性ポリマーの 3 次元ネットワークです。ハイドロゲルは、優れた生体適合性と人間の軟組織に類似した機械的特性を備えているため、組織工学の足場材料や薬剤の制御放出に広く使用されています。現在、ハイドロゲルを調製する従来の方法は、主にポリマー鎖間の化学反応または物理的相互作用を介して行われており、ハイドロゲルの外部および内部構造を正確に制御することは困難です。 3D プリント技術は、材料の外部形態と内部微細構造の精密な制御を実現できるため、細胞の分布や材料と生物のマッチングの調整に役立ち、独自の利点があります。ステレオリソグラフィーを使用してハイドロゲルを調製するのに適した一般的な原材料には、（メタ）アクリレート末端PEGがあり、細胞接着ペプチドRGDやヘパリンなどの生物学的分子を導入することで、微細構造での細胞接着や成長因子の放出を制御できます。もちろん、Antarctic Bearも関連する側面について報告しています。
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材料の特性は、紫外線照射時間と原料濃度によって影響を受けます。テキサス大学エルパソ校のArcauteらは、PEGジアクリレート（PEG-DA）を原料として、3次元印刷技術を使用して多腔構造のハイドロゲル神経導管スキャフォールドを作製しました。凍結乾燥/膨張後、スキャフォールド材料は元の形状をよりよく維持できるため、生体内移植に適しています。 PEG 含有量が多いハイドロゲルは縫合糸の引き抜きに対する耐性が優れていますが、複数の内腔を持つカテーテルは単一の内腔を持つカテーテルよりも高い圧縮強度を示し、これは市販の神経カテーテルの圧縮強度に匹敵します。米国コーネル大学のButcherらは、PEG-DA/アルギン酸複合材料を使用して大動脈弁ハイドロゲルスキャフォールドを作製した。ハイドロゲルの弾性率は 5.3 ～ 74.6 kPa の範囲で変化します。より大きなバルブを準備することで、より高い精度を実現できます。ハイドロゲル足場上に播種された豚大動脈弁間質細胞は、21日間の培養後、ほぼ100%の生存率を示しました。さらに、メタクリル酸改質PLA-PEG-PLAトリブロック共重合体を原料として、3次元印刷技術により多孔質または非多孔質のハイドロゲルを作製することができ、この材料は、狭い細孔径分布、良好な透過性、および機械的特性を備えています。得られたハイドロゲルはヒト間葉系幹細胞の接着と成長を促進することができます。

天然ポリマーは、3次元印刷技術におけるハイドロゲルの製造原料としても使用できます。例えば、メタクリレート修飾ゼラチンを原料として、制御可能な微細構造を持つハイドロゲルが製造されました。ハイドロゲルの機械的特性は、原料構造とポリマー濃度を変えることで調整できます。材料の細孔構造の透過性により、ヒト臍帯静脈内皮細胞 (HUVEC) の均一な分布と分化が促進され、細胞の表現型と生物学的機能が維持されます (図 4)。さらに、ベンジルエステル修飾ヒアルロン酸誘導体やヒドロキシエチルメタクリレート（HEMA）修飾デキストラン/ヒアルロン酸（Dex-HEMA/HAc）を原料として製造された3Dハイドロゲルは、細胞適合性が良好です。ベンジルエステル修飾ヒアルロン酸誘導体を原料として耳介スキャフォールドを作製することに成功しました。

熱溶解積層法<br /> FDM (熱溶解積層法) では、ホットメルトノズルを使用して、溶融材料をコンピューター制御の経路に沿って押し出し、堆積し、固化します。層ごとに堆積と固化を行った後、最後にサポート材料を除去して、目的の 3 次元製品が得られます。 FDM 技術で使用される原材料は通常、ABS、ポリアミド、ポリエステル、ポリカーボネート、ポリエチレン、ポリプロピレンなどの熱収縮性ポリマーです。技術的な特徴としては、成形品の精度が高く、表面品質が良好で、成形機の構造が簡単で、環境汚染がないなどですが、動作温度が比較的高いことが欠点です。近年、FDM 技術を用いたバイオメディカルポリマー材料の製造が注目を集めており、特に脂肪族ポリエステルを原料とする生分解性ステント材料の製造は大きな進歩を遂げています。材料の特性は、圧力勾配、メルトフローレート、温度勾配などの影響を受けます。


シンガポールの南洋理工大学のHutmaterらは、PCLを原料として、FDM技術によりハニカム形状で完全に相互接続された分解性3D組織工学スキャフォールドを作製しました。材料のチャネルサイズは160～700μm、多孔度は48%～77%でした。材料の圧縮硬度は 4 ～ 77 MPa の範囲で変化しますが、降伏強度は 0.4 ～ 3.6 MPa、降伏ひずみは 4% ～ 28% です。材料の多孔性はその圧縮特性と高い相関関係にあります。ヒト一次線維芽細胞をこの材料と共培養したところ、3～4週間後には細胞が足場の隙間を完全に埋めていることがわかった。表面に骨髄間葉系細胞を含む 3D スキャフォールドを豚の眼窩の傷口に移植したところ、スキャフォールド材料や細胞を播種していないスキャフォールドよりも優れた新骨形成効果が達成されました。南洋理工大学のTeohらは、PCLを原料としてFDM技術を用いて骨軟骨複合スキャフォールドを作製し、スキャフォールドの2つの部分にそれぞれ骨芽細胞と軟骨細胞を移植した。


2 種類の細胞は、足場内で異なる細胞外マトリックスを分泌しました。骨芽細胞を播種した領域では骨カルシウムのレベルが高く、軟骨細胞を播種した領域ではアルカリホスファターゼのレベルが高く検出されました。結果は、この 3D プリントされた PCL スキャフォールドが骨軟骨の修復に使用できることを示しています。 オランダのユトレヒト薬学研究所のHenninkらは、ベンジル保護ヒドロキシメチルグリコリド（BMG）をカプロラクトン（ε-CL）と共重合し、その後ベンジル基を脱保護してヒドロキシメチルグリコリド（HMG）とε-CL（PHMGCL）の共重合体を得て、ファイバーメルト堆積技術によって3Dスキャフォールドを作製した。側鎖ヒドロキシル基の導入により、材料の親水性と分解速度が向上し、材料への細胞の接着が強化され、ヒト間葉系幹細胞の生存と増殖、および骨形成分化が促進されます。 PHMGCl (HMG∶Cl=8∶92) 3DスキャフォールドをBalb/cマウスの皮下に移植した後、PHMGClスキャフォールドの重量減少は3か月以内に60%に達し、PHMGClの分子量も大幅に減少しましたが、PCLスキャフォールドでは明らかな重量減少は見られませんでした。さらに、この物質はマウスに移植された後、軽度の炎症反応を引き起こし、局所的にマクロファージ、リンパ球、線維症が出現した。動物の皮下組織では、PHMGCl スキャフォールドは PCL スキャフォールドよりも高い血管新生効果を示します。 韓国の浦項工科大学の Cho らは、PCL/PLGA を原料として使用し、マルチヘッド堆積技術を使用して複合 3D スキャフォールドを作製しました。この材料の細孔径は 600 μm、多孔度は 69.6% です。圧縮強度と弾性率はそれぞれ 0.8 MPa と 12.9 MPa です。この材料は細胞実験中に初期構造を維持できます。さらに、マルチヘッド堆積技術により、3D スキャフォールドにハイドロゲルを効果的に充填することができ、成長因子や細胞の理想的なキャリアとしてハイドロゲルを 3D スキャフォールドに充填することができます。ムール貝接着ペプチドで修飾された PCL/PLGA 三次元スキャフォールド（特に RGD と組み合わせた後）は、ヒト脂肪由来幹細胞の接着、増殖、骨形成分化を改善し、動物の頭蓋骨欠損部の骨再生を促進することができます。


さらに、ポリ(L-ラクチド-ε-カプロラクトン) (PLLACL) ランダム共重合体も、3D 繊維堆積技術を使用して生分解性スキャフォールドを調製するために使用されています。 FDM 技術では、分解性ステント材料を調製するために他のポリエステル材料も使用されています。オランダのトゥエンテ大学のウッドフィールドらは、生分解性のポリエチレングリコールテレフタレート/ポリブチレンテレフタレート（PEGT/PBT）ブロック共重合体を原料とし、生後6か月のニュージーランドホワイトウサギの大腿骨遠位部と脛骨近位部の3次元CT画像データをモデルとして、3Dファイバー堆積技術を用いてウサギの大腿骨と脛骨の修復用スキャフォールドをそれぞれ作製した。ウサギ自身から採取した軟骨をスキャフォールド上で一定期間培養した後、ウサギの関節欠損部に移植し、その場で関節を修復した。移植から6週間後、スキャフォールドは大腿骨と脛骨と結合しましたが、形成された線維軟骨様組織はまだ軟骨移植の効果を達成していませんでした。
ポリエステルと無機粒子の複合材料は、熱溶解積層法を使用して 3D スキャフォールド材料を作製するためにも使用できます。原料に20％のリン酸三カルシウム（TCP）を添加すると、ヒト間葉系幹細胞（hMSC）の増殖と骨形成分化を促進できます。 hMSCsを搭載したPCL-TCPスキャフォールドをヌードマウスの大腿骨欠損部に移植したところ、hMSCsは移植後3週間生存することができました。しかし、大腿骨欠損部の50%のみに新しい骨形成が見られました。 PCL-TCP 3次元スキャフォールドに15%ゲンタマイシン (PT15) を充填した後、明らかな毒性を示さずに細菌は2時間以内に効果的に除去されました。 PT15 を感染したマウスの全層創傷の治療に使用すると、創傷内の細菌を効果的に除去することもできます。さらに、PT15 で治療した実験グループでは明らかな全体的な感染は見られず、創傷治癒を効果的に促進することができました。ウサギの大腿骨欠損部に移植してから 12 週間後、PLGA/TCP 複合 3D スキャフォールドは良好な骨誘導特性を示し、材料は徐々に分解しました。しかし、スキャフォールド表面にハイドロキシアパタイト成分をさらに追加しても、材料の分解や骨形成に大きな影響はありませんでした。さらに、マウスの頭蓋骨欠損部に移植してから 12 週間後、骨芽細胞とヒト臍帯静脈内皮細胞の両方を搭載した PCL/PLGA/TCP 複合 3D スキャフォールドは、1 種類の細胞のみを搭載したスキャフォールドよりも新しい骨の形成を促進する効果が高いことが示されました。

選択的レーザー焼結法<br /> 選択的レーザー焼結法 (SLS) では、レーザー ビームを使用してコンピューターで指定されたパスに沿ってスキャンし、作業台上の粉末状の原材料を溶かし、結合して固めます。 1層スキャンしたら、作業台を移動して固化した層の表面に新たな粉末原料を散布します。層ごとにスキャンして結合すると、3次元材料が得られます。紫外線を使用して液体樹脂原料の重合または架橋反応を層ごとに引き起こす SLA 技術とは異なり、SLS 技術はレーザーを使用して高温を発生させ、粉末原料の表面を溶かして結合し、3 次元材料を形成します。 SLS 技術で一般的に使用される原材料には、プラスチック、セラミック、金属粉末などがあります。処理速度が速く、支持材を必要としないという利点がありますが、成形品の表面が粗く、後処理が必要なという欠点があります。処理中に粉塵や有毒ガスが発生し、継続的な高温によりポリマー材料の劣化、生物活性分子の変形、または細胞のアポトーシスが発生する可能性があります。この技術は、ハイドロゲル足場を準備するためには使用できません。生分解性ポリマーを原料として使用し、SLS 技術を活用することも、外部形態と内部構造を制御できる 3D 医療用ポリマー材料を準備する効果的な方法です。
UCLA、ジェット技術を使って3Dプリントで薬剤を作れる新しいバイオインクを開発


スキャフォールドの性能に影響を与える主なパラメータには、粒子サイズ、レーザーエネルギー、レーザースキャン速度、部分床温度などがあります。ミシガン大学の Das らは、PCL を原料として使用し、SLS 技術によって 3D 分解性多孔質スキャフォールドを準備しました。スキャフォールド材料の圧縮弾性率と降伏強度は、それぞれ 52～67 MPa と 2.0～3.2 MPa でした。この結果は、人間の海綿骨の機械的特性の範囲に達するか、それに近づきました。得られた 3D スキャフォールド材料は、動物の骨組織とうまく統合され、優れた生体適合性を備えています。豚下顎頭の原型に基づいて、PCL下顎頭スキャフォールドを作製した。 NaCl などのポロゲンを使用することで、高多孔性の 3D スキャフォールド材料を得ることができます。原料に80wt%のNaClを添加することで、最大90%の多孔度を有する3Dスキャフォールド材料が得られ、約1mmの内部チャネル構造が形成されます。実験後の処理後、ポロゲンの 99.99% を浸出させることができます。レーザー光源のエネルギーを低減することで、圧縮硬度の低い成形材料を得ることができます。機械的強度が低いスキャフォールド材料は、特定の軟組織工学修復（心臓組織工学など）に使用できます。 C2C12筋芽細胞を圧縮硬度345kPaのPCL三次元スキャフォールドで21日間培養したところ、細胞がスキャフォールドの全域に分布していることが分かりました。11日間培養したところ、C2C12の融合と分化が観察されました。 SLS 技術によって製造された PCL 3 次元スキャフォールドは、制御された薬物放出のためのキャリアとしても使用できます。


メチレンブルーをモデル薬物として用い、PCL を用いて多層同心リング構造の円筒形薬物制御放出デバイスを作製した。ポリマーとメチレンブルーはマトリックス内に均一に分散しており、同心リングの数を増やすことで初期のバースト放出挙動を低下させることができた。モデル薬物は主に拡散機構によってデバイスから放出された。さらに、SLS 技術の動作中に高温が発生するため、処理中の分解性ポリマー原材料 (PCL、PLA など) の劣化や原材料内の生物活性分子の変性を抑える表面 SLS 技術が開発されました。この技術は、焼結プロセスを制御し、粒子の表面材料のみを溶融することができます。 ポリエステルとナノハイドロキシアパタイト（HA）の複合マイクロスフィアを調製するか、ポリエステル粉末とHA粉末を直接混合し、SLS技術で焼結することにより、ポリエステル/HA 3D複合材料を得ることができます。南洋理工大学のWiriaらは、SLS技術を使用して、PLGA（95/5）と125〜250μmのHAまたはHA/TCP混合粉末を焼結し、人間の第4中指骨の足場モデルを作製しました。香港大学のWangらは、ポリ(ヒドロキシ酪酸-ヒドロキシバレレート)(PHBV)/リン酸カルシウム(Ca-P)ナノ複合ミクロスフェアを原料として、ヒト大腿骨近位顆の3D多孔質スキャフォールドを作製した。ゼラチン/ヘパリンで足場材料を修飾し、組み換えヒト骨形成タンパク質-2 (rhBMP-2) を搭載することで、細胞のアルカリホスファターゼ活性と骨形成分化が著しく促進されました。 生分解性ポリエステルを原料として使用するほか、生体適合性非生分解性ポリマー（ポリエーテルエーテルケトン（PEEK）、ポリビニルアルコール、高分子量ポリエチレン、ナイロン6など）や、それらのHAとの複合材料も原料として使用できます。SLS技術により、パーソナライズされたプロテーゼなどの臨床使用に適した骨修復または骨置換材料を準備できます。

3Dプリント
3Dプリンティング（3DP）技術は、基板の表面に粉末原料の薄い層を広げ、次にノズルを制御して、コンピューターCADモデルを介して指定されたパスに従って、粉末の設定領域に液体バインダーをスプレーします。粉末の層が結合された後、手術台を上下に移動し、結合層の表面に新しい粉末の薄い層を広げます。層ごとに結合することにより、結合されていない粉末原料が最終的に除去され、3次元のプロトタイプ材料が得られます。 3DP技術は操作が簡単で、製品の多孔性が高く、原料の応用範囲が広いですが、製品の機械的強度が低く、製品の後処理が必要で、粉末原料しか使用できないという欠点があります。米国Therics社のSherwoodらは、3DP技術を用いて、上層がPLGA/PLLA、下層がPLGA/TCPからなる軟骨骨複合スキャフォールドを作製した。上部軟骨スキャフォールド領域の多孔率は 90% ですが、下部骨形成領域の多孔率は 55% に制御されています。研究では、軟骨細胞は足場の軟骨部分に付着する傾向があり、培養6週間後には軟骨組織の形成が見られることがわかった。スキャフォールドの骨形成領域の機械的強度は、ヒトの新生海綿骨と同程度の大きさに達することができます。この研究は、完全な関節再建技術のための新しい解決策を提供します。

細胞を直接印刷するバイオプリンティング技術 3Dプリンティング技術により、細胞の配置や分布を微視的レベルで直接制御することは、細胞の挙動、細胞間の相互作用、細胞と材料の相互作用を制御し、細胞による究極の機能組織の形成を促進する上で大きな意義があります。さらに、事前に形成された足場に細胞を植える場合と比較して、直接細胞印刷ではより高い細胞密度を実現できます。そのため、近年では細胞を直接3Dプリントする細胞・組織プリント技術が注目されています。構造、組成、および機械的特性におけるヒドロゲルと天然の軟部組織外マトリックスとの類似性により、電流細胞および組織印刷技術は、主に細胞を運ぶヒドロゲルの3D堆積技術に基づいています。 3D印刷された細胞を運ぶヒドロゲル足場の基本要件は次のとおりです。
（1）ワークベンチに堆積した後、ヒドロゲルはその場で迅速に形成され、初期堆積の形状を維持できます。
（2）細胞の活動と機能を維持する。
（3）印刷されたブラケットは、後処理が簡単です。

現在、一般的に使用されている細胞印刷技術は、二重結合キャップPEG（PEG-DAまたはメタクリレート限覆いPEG（PEG-DMA）など）の水溶液を混合して細胞を含む培地を混合して、光測定可能なポリマー/細胞混合溶液を形成し、ステレオリスグラフィーテクノロジーを使用して、細胞をカプセル化する3Dヒドロゲルを印刷します。ヒドロゲルスケルトンと細胞間の相互作用を強化するために、β-ラクタマーゼやβ-グルカナーゼなどの生物活性分子で修飾されたコモノマーを原料に導入できます。たとえば、RGD修飾Comonomersの導入は、ヒドロゲル内の細胞の生存と成長を大幅に促進できます。米国のスクリップス研究所のD'Lima et al。この方法で印刷されたPEGヒドロゲルの圧縮弾性率は、天然の関節軟骨の圧縮係数に近いものです。印刷後、軟骨細胞はヒドロゲル足場に均等に分布することができ、細胞生存率は、バイオインクが最初に堆積し、次に光重合する成形法よりも26％高くなります。印刷された足場は、周囲の天然組織としっかりと統合できることは注目に値します。これは、将来の体内の組織欠陥の現場修復にとって非常に重要です。

この方法は、in vivoで直接適用できるin situバイオプリンティング技術を開発するための重要な手段を提供し、その場で組織の欠陥を修復します。上記の光重合反応に加えて、他の生体適合性in situゲル形成技術も3Dセル印刷に使用されています。たとえば、アルギン酸塩と細胞の混合溶液を印刷してからCACL2溶液に浸すことができるため、アルギン酸塩とCa2+は安定したイオン架橋ネットワークを形成します。この研究では、ヒト心筋細胞前駆細胞（HCMPC）を運ぶ3Dバイオプリント足場の細胞生存率は、1日と7日間のin vitro培養の後に92％および89％に達し、初期の心臓転写因子の発現を維持することができました。予備的な実験結果は、この技術が心臓組織工学に適用できることを示しています。さらに、凝固の原理を使用して、細胞を含むトロンビン溶液を使用して、バイオリンクとして使用し、フィブリノーゲン溶液とバイオ紙のマトリックスに噴霧し、細胞を包むフィブリン足場をその場で形成することができます。さらに、フィブリン自体には血管新生を促進する特性があり、骨格/平滑筋細胞および軟骨細胞の理想的な足場材料でもあります。実験により、この技術によって印刷された細胞足場は、ヒト微小血管内皮細胞の増殖と微小血管の形成を促進できることが示されています。
生物学的3D印刷された血管が通過したばかりで、4D印刷された細胞小口径の血管が来ています
Bio-3Dプリンティングテクノロジーは引き続き突破口を作り、人体への将来の応用について楽観的です<br /> さらに、コラーゲンは広く使用されている組織工学足場材料でもあります。より低いpHでコラーゲンを含む細胞を印刷した後、重炭酸ナトリウム溶液を足場の表面に噴霧して、システムのpHを中性に上げ、コラーゲンが物理的なゲル化を受け、安定した3D細胞足場を形成します。 Yoo et al。この技術を使用して、内側の線維芽細胞と外側のケラチノサイトを含む二重層細胞足場を準備し、細胞の両方の層が高い細胞活性を維持することを発見しました。この多層細胞印刷技術は、将来、より複雑な組織印刷技術を直接実施するための優れた基盤を築きます。

結論 上記の記事は、主に、近年の生物医学ポリマー材料の調製における3D印刷技術の研究の進歩を要約し、さまざまな3D印刷技術の利点と制限を比較し、細胞培養または動物モデルの組織修復における3D成形ポリマー足場材料の応用について説明します。現在、いくつかの一般的に使用されている3Dプリントテクノロジーには、独自の利点と制限があります。発光のステレオリソグラフィー技術によって調製された3D材料は、精度と機械的強度が高くなりますが、有機溶媒などの不純物を除去するために、成形品の変形を回避中に回避する必要があります。融合堆積モデリング技術によって生成される成形製品は、高精度と良好な表面品質を持っていますが、原材料を溶かすには高温が必要です。選択的なレーザー焼結技術の利点は、速い処理速度であり、その短所は高処理温度と成形製品の粗い表面です。さらに、3D印刷技術は操作が簡単で、迅速なプロトタイピング、および穏やかな準備条件があります。したがって、3次元ポリマー足場材料を準備するためのさまざまな方法を選択する場合、原材料の特性と成形製品の性能要件を考慮する必要もあります。

現在、3D印刷技術は、硬質組織工学の足場材料の調製において、多くの注目と研究の進歩を受けています。ただし、一般に、3D印刷技術は、生物医学ポリマー材料の調製において、まだ初期段階にあります。 3D印刷技術の臨床応用を実現するには、まだ多くの課題があります。まず第一に、ポリマー原料の選択は、主に生体適合性、生物協会、分解性能、機械的特性などを含む3D成形材料の応用に影響を与える重要な要因です。さらに、成形材料の生体適合性と表面または内部細胞の生存率は、3D印刷と後処理中に維持する必要があります。最後に、3D足場材料、特に材料と細胞間の相互作用のメカニズム内の細胞接着、成長、および分化のメカニズムを明確にする必要があります。



いくつかの記事のソース：3D印刷技術*を使用した生物医学ポリマー材料の調製における研究の進歩*（彼はChaoliang、Tang Zhaohui、Tian Huayu、Chen Xuesi、Chen Xusi、Chanchun Institute of Applied化学研究所、中国科学アカデミー、エコロジーおよび環境ポリマー材料の重要な研究所、中国のアカデミー））


生物学、FDM、光ステレオリソグラフィ、血管、薬

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