清華大学 iLIVER: 肝臓組織工学のためのバイオ 3D プリンティングと生体材料の革新

出典: 生物3Dプリンター

最近、清華大学臨床医学院付属北京長庚記念病院肝膵胆道センターは、iLIVERに「肝臓組織工学のための3Dバイオプリンティングと生体材料の革新：組織工学肝臓への道を開く」と題する記事を発表しました。オリジナルのPDFを入手するにはここをクリックしてください

肝臓は人体最大の内臓であり、胆汁分泌、グリコーゲン貯蔵、主要栄養素（タンパク質、脂質、炭水化物など）の代謝など、多くの生理学的プロセスにおいて重要な役割を果たしています。さらに、肝臓は解毒、造血、凝固などの多くの生理学的プロセスに関与しており、身体機能の重要な調節器官です。

肝臓組織工学 (LTE) は、疾患研究、薬物スクリーニング、細胞置換療法のプラットフォームとして使用できる in vitro 生体模倣肝臓モデルの構築に使用されます。従来の製造方法と比較して、バイオ 3D プリンティングはバイオインクを正確に送達および堆積し、複雑な 3D 環境で細胞の再編成を促進し、自然な組織構造をシミュレートできます。

生体材料

3D バイオプリンティングは、機能的な生体材料を通じて実際の組織を模倣した微小環境を作成するために組織工学で使用されます。理想的な機能性生体材料は、高い生体適合性、機械的強度、柔軟性、加工性、調整可能な分解性などの特性を備えています。生体材料は天然生体材料と合成生体材料に分けられます。

天然の生体材料は通常水溶性であり、細胞との適合性の向上、操作の容易さ、再構築可能性など、LTE アプリケーションに適した特性を備えています。しかし、機械的特性の低下、入手の制限、分解速度の一貫性の欠如など、いくつかの欠点も抱えています。これらの欠点を補うために、高い機械的強度、柔軟性、加工性、分解性などの特性を持つ合成バイオマテリアルが登場しました。

しかし、天然の生体材料と比較すると、合成生体材料には細胞認識および接着部位がないため、生体適合性が比較的低くなります。それぞれの材料には独自の利点と限界があり、組み合わせた材料が 3D バイオプリンティング材料の主な供給源となります。

特に、肝臓の ECM は、体内のさまざまな組織や細胞によって合成され分泌される高分子の複雑なネットワークで構成されています。主にタンパク質成分と糖タンパク質で構成されています。天然の生体材料は肝臓 ECM の再構築の機会を提供します。肝細胞微小環境を構築するための生体材料としてよく選択されるもう 1 つの一般的な選択肢は、動物由来の肝臓脱細胞化細胞外マトリックスです。無細胞バイオマトリックスは異種間耐性があり、免疫拒絶のリスクを効果的に低減できるため好まれます。

生体材料の架橋

生体材料ソリューションは通常、架橋によって 3D 構造に変換され、生物学的環境における印刷構造の機械的強度、物理化学的特性、および動作に影響を与えます。生体材料の骨格と官能基の性質に応じて、架橋方法は、物理的反応、化学反応、酵素反応、およびそれらの組み合わせを含むいくつかのカテゴリに分類できます。物理的架橋法にはイオン性相互作用と静電相互作用が含まれ、化学的架橋法には光架橋と温度制御架橋が含まれます。架橋は、構造的に理想的で生体力学的に安定した組織モデルを確立するために非常に重要であり、架橋方法、架橋規模、印刷可能性の間でバランスをとる必要があります。

物理的架橋

イオン相互作用: イオン相互作用による架橋は、多価カチオン誘導ゲル化が細胞の生存に適した温度と pH 環境で達成できるため、ハイドロゲルを 3D 構造に変換する最も一般的な方法の 1 つです。特に、アルギン酸がイオン媒介架橋を受けやすいことは、アルギン酸ベースの生体材料の広範な使用と絡み合っています。

静電相互作用: 生体材料は静電相互作用を介して自己架橋することができ、細胞培養の微小環境を乱す可能性のある金属カチオンに関連する上記の問題を回避する方法を提供します。この架橋アプローチでは、反対に帯電した 2 つの生体材料 (例: 正に帯電したゼラチンまたはキトサンと負に帯電したアルギン酸または κ-カラギーナン) を組み合わせ、静電相互作用のネットワークを通じてバイオインクをゲル化します。ただし、このアプローチでは、非同期のクロスリンク時間と不均一な領域が発生する可能性があります。

化学架橋

光架橋: 光架橋は、そのシンプルさ、コスト効率、リモート制御性により、3D バイオプリンティングにおける重要な架橋方法です。光架橋は通常、光開始剤の存在下でサンプルに紫外線から可視光線までの光を照射することによって実現されます。 UV 光源は容易に入手可能ですが、UV 光は電離性があるため、生物学的サンプルに有害です。したがって、紫外線の照射時間や強度などの要素を慎重に考慮する必要があります。イオン相互作用による架橋に対するアルギン酸の感受性と同様に、GelMA は 3D バイオプリンティング用の最も容易に光重合可能な生体材料です。 LTE では、GelMA は、単独の GelMA の使用からアルギン酸との組み込みまで、さまざまな用途で UV 光下で架橋されています。組織工学で使用されるその他の光架橋法には、チオレンカップリングと可視光架橋が含まれます。

温度制御架橋: 温度制御架橋は最も単純な架橋方法の 1 つですが、生物学的活性に対する厳しい温度要件 (通常 37°C 以下) のため、LTE への適用は多少制限されます。

酵素反応

酵素は、穏やかな反応条件下で活性であり、細胞の微小環境への影響が最小限であるため、バイオインクを架橋するための重要な試薬と考えられています。 LTE では、構造の剛性をさらに高めるための補助的な方法として、酵素ベースの架橋がよく使用されます。

肝臓組織の微小環境を真に再現することが LTE の究極の目標です。しかし、組織工学の現状と生体材料の進歩を考慮すると、この目標を達成するにはまだ長い道のりがあります。現在、LTE では天然および合成のバイオマテリアルの両方が広く使用されています。それぞれのタイプの生体材料には独自の可能性と利点がありますが、単一の材料だけでは組織工学のタスクの要件を満たすのに十分ではないことがよくあります。

肝臓 dECM は、天然の ECM を最も忠実に再現する生体材料と考えられていますが、免疫原性や機械的強度の低さなどの要因により、その適用範囲は限られています。多成分バイオインクの開発により、単一成分ハイドロゲルバイオインクの限界を回避できると期待されており、将来的には、肝臓組織モデルの構造と組成をより正確に再現するために、天然材料と合成材料を組み合わせた dECM ベースの多成分バイオインクを推進するはずです。

架橋に関しては、バイオインクの印刷性や化学的性質に影響を与えるだけでなく、組織工学構造の機械的強度や生物学的微小環境にも影響を与えます。架橋度と目的の構造の間には微妙なバランスがあるため、目標構造に応じて架橋方法と架橋度を最適化することが重要です。

技術が進歩するにつれ、LTE の課題を克服するための新たな視点が提供され、薬物試験、疾患探索、代替療法における肝臓組織モデルの応用を実現するための貴重な参考資料が提供され、最終的には LTE の発展に貢献することが期待されます。

清華大学 iLIVER: 肝臓組織工学のためのバイオ 3D プリンティングと生体材料の革新

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