南開大学の孔徳玲、朱美峰、スティーブンス工科大学の王宏軍：末梢神経再生のための配向マイクロファイバーの3Dプリント

出典: EFL Bio3Dプリンティングとバイオ製造

感覚機能と運動機能の喪失を伴う末梢神経損傷は、神経痛を伴うことが多く、生活の質に深刻な影響を及ぼします。神経損傷に対する現在の臨床介入標準は端々吻合術ですが、数ミリメートルの欠損にしか適用できません。張力のない縫合では修復できない長い神経損失の場合、自己神経移植が修復のゴールドスタンダードと考えられています。しかし、二次手術、利用可能性の制限、サイズの不一致、神経腫形成のリスクなど、依然として多くの欠点があり、それが広範な臨床応用を制限しています。神経導管は、ここ数十年で、自家移植に代わる有望な治療法として登場しました。管腔内の繊維充填材は、表面積と接触誘導を増やすことで再生を促進し、神経細胞の移動と整列を促進します。しかし、充填繊維の再生能力に対する免疫調節効果についてはほとんど注目されていません。

最近、南開大学の孔徳玲と朱美峰、およびスティーブンス工科大学の王宏俊のチームが「整列マイクロファイバー誘導マクロファージ分極によるシュワン細胞による末梢神経再生の誘導」と題する論文をバイオマテリアル誌に発表しました。彼らは溶融紡糸法（マイクロファイバーの生成）と電界紡糸法（ナノファイバーの生成）を使用して、方向性のあるマイクロファイバーコア（充填材）とランダムに配列されたナノファイバーシースからなる複合神経導管を構築しました。配向したミクロフィブリルコアがマクロファージの動員とM2表現型への分極を促進し、その結果シュワン細胞（SC）が細胞間相互作用を通じて移動、増殖、成熟し、軸索伸長を達成し、傍分泌因子を分泌し、最終的に神経機能の回復につながることが観察されました。

末梢神経再生などの指向的な組織再生を促進する際に生体材料によって伝達される位相的手がかりのメカニズムの理解は、依然としてほとんど困難です。ここで研究者らは、配向されたマイクロファイバー束コアとランダムに配置されたナノファイバー鞘からなる神経導管を設計し、特に末梢神経再生におけるマイクロファイバー配向の制御メカニズムを調査しました。研究者らは、包括的かつ体系的な分析を通じて、導管支援による神経再生に関連する複雑な生物学的反応カスケードを解明することができました。具体的には、配向されたマイクロファイバーがマクロファージの動員とそれに続く治癒促進表現型への極性化を促進し、それが今度はシュワン細胞（SC）の移動、髄鞘形成、および軸索伸展を促進するというものです。移植後3か月で、ラットの坐骨神経損傷後の神経再生が著しく改善され、電気生理学的機能が強化され、坐骨神経機能指数が向上し、筋萎縮が緩和されました。これらの結果は、免疫調節による機能的神経組織再生のための生体材料のトポロジー制御に関する重要な洞察を提供します。

図 1 神経再生を導く神経導管内の配向マイクロファイバーの主要プロセスの模式図。神経導管内の配向マイクロファイバーは、長く暗いトンネル内で関連細胞を誘導するガイドロープとして機能します。末梢神経損傷後、マクロファージは炎症を通じて配向マイクロファイバーの表面に急速に動員され、マイクロファイバーの地形的手がかりの下で治癒促進性のM2サブタイプに分極し、それによって幹細胞の移動、増殖、髄鞘形成、およびマイクロファイバーロープに沿った軸索の伸展を促進します。したがって、神経導管は、神経再生を促す刺激的で支持的な微小環境を提供します。より具体的には、末梢神経損傷の場合、損傷した切断面の神経細胞は迷子になった観光客の集団のようなもので、集められたマクロファージはこれらの観光客のガイドとして機能します。ガイドは、マイクロファイバーロープが出口（遠位神経）に通じていることを発見すると、迷子になった観光客にメッセージを送り、早く歩いてロープを下りるよう案内します。最終的には機能的な神経再生が達成されます。

生体材料による神経再生におけるトポロジカルガイダンスの必要性は明確に実証されていますが、その根底にあるメカニズムは依然として不明です。独自の導管構成と包括的なin vitroおよびin vivo分析により、神経導管内の極細繊維が大量のマクロファージを動員し、それらを適切なタイミングで修復促進M2表現型に分極させることで、SCの移動、増殖、髄鞘形成、および軸索の延長を促進し、損傷した神経の機能的再生を促進することが実証されました。指向性マイクロファイバー誘導神経再生におけるマクロファージの関与は、図 1 に示されています。要約すると、この研究は、神経導管内のトポロジカル構造が神経再生に有益な効果をもたらすという強力な証拠を示しています。さらに、FDA 承認の神経誘導カテーテル材料の使用により、大型動物モデルや臨床試験への移行も加速されます。明らかに、末梢神経の再生を誘発する位相的刺激メカニズムをより深く理解することは、再生生体材料の開発を促進するのに役立つでしょう。

参考文献

Xianhao Dong、Siyang Liu、他「整列マイクロファイバー誘導マクロファージ分極によるシュワン細胞による末梢神経再生の誘導」バイオマテリアル
https://doi.org/10.1016/j.biomaterials.2021.120767

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