【解説】バイオメディカル分野における3Dプリント技術の応用

この投稿は、Little Soft Bear によって 2017-6-20 16:47 に最後に編集されました。

2016年11月から現在まで、3Dプリント界ではBlue Light Innoに関するニュースが絶え間なく報道されています。2016年12月初旬、Antarctic BearはBlue Light Innoが3D血管プリントの成果について記者会見を開くと発表しました。その後、Blue Light Developmentの株式は停止されました。2017年の旧正月9日には、2017年に人間への臨床移植を開始することを目指すと発表しました。 3Dプリンティングは1980年代に誕生し、近年急速に発展し、「第三次産業革命の重要な象徴の一つ」として称賛されている。バイオ3Dプリンティングは3Dプリンティングの分野であり、現在国内外で新たな研究ブームを巻き起こしています。以下では、生物学的 3D プリンティングについて簡単に紹介します。
1. 3Dバイオプリンティングとは何ですか？バイオ3Dプリンティングは、「付加製造」の原理に基づき、特殊な生物学的「プリンター」を細胞、成長因子、生体材料などの活性物質を処理する手段として使用し、人体の組織や臓器の再構築を目的とした、新しい学際的かつ分野横断的な再生医療工学技術です。これは、現在の 3D 印刷技術の最高レベルの一つです。

2. 生物3Dプリント技術の開発の歴史 1995 年の登場以来、生物学的 3D プリント技術の発展は 4 つの段階を経てきました。第一レベル：印刷された製品は人体に入りません。主に体外で使用される一部の医療モデルや医療機器が含まれ、使用される材料の生体適合性は要求されません。
第 2 レベル: 使用される材料は生体適合性が良好で分解されないため、製品は人体に埋め込まれた後、永久インプラントになります。第 3 レベル: 使用される材料は生体適合性が良好で分解されます。製品が人体に埋め込まれた後、人体の組織と相互作用し、組織の再生を促進します。
第 4 レベル: 生体細胞、タンパク質、その他の細胞外マトリックスを材料として使用し、生物学的に活性な製品を印刷して、組織や臓器を生成することを最終目標とします。

これは 3D バイオプリンティングの最高レベルです。この段階では、第 1 レベルから第 3 レベルまでの技術開発が比較的成熟し、実用化の段階に入っています。第一レベルのアプリケーションには、脳神経外科手術や脊椎手術用のカスタマイズされた手術モデルや人工装具が含まれます。第 2 レベルのアプリケーションには、人工耳インプラント、下顎骨インプラントなどのパーソナライズされた永久インプラントが含まれます。 2014年に北京大学第三病院が3D技術を使用して印刷した椎骨インプラントもこのカテゴリーに属します。 3 番目のレベルでは、分解可能な生体適合性材料を使用して、バイオニック組織工学の足場を作成します。清華大学チームは低温堆積成形技術を用いて、段階的な気孔構造を持つ骨スキャフォールドを製造した。最大気孔サイズは4レベルで、さまざまな細胞の成長と進入に役立ち、世界をリードするレベルである。

第 4 レベルは「細胞印刷」または「臓器印刷」とも呼ばれ、現代的な意味での生物学的 3D 印刷です。これと比較すると、最初の 3 つのレベルは「ラピッドプロトタイピング」と呼ぶことができます。細胞プリンティングの概念は、2000年に米国クレムソン大学のトーマス・ボーランド教授によって初めて提案され、2003年に初めて実装されました。 2004年、チームは細胞印刷の特許を取得し、現在生物学的3D印刷の分野で国際的リーダーであるNASDAQ上場企業であるOrganovoにライセンスを供与しました。私の博士課程の指導教官がボーランド教授であったため、私はこの研究に参加し、発表された論文は広く注目を集めました。

3. 生物学的3Dプリンティングの臨床ニーズと科学的意義 米国では、適切な臓器移植を待てないために1.5時間ごとに1人の患者が死亡しており、毎年800万件を超える組織修復関連手術が行われています。生物学的3Dプリント技術の目標は、組織と臓器の不足の問題を解決することです。人体は、さまざまな細胞とマトリックス物質が特定の方法で有機的に結合して構成されており、非常に複雑です。人体を構成する細胞は250種類以上あり、腎臓1つだけでも20種類以上の細胞が含まれています。軟骨組織は細胞の種類が少なく、血管や神経がない比較的単純な組織です。 1994年、科学者たちは組織工学技術が臓器再生の問題を解決できると信じていました。当時、優先目標は皮膚や軟骨組織の作成でしたが、これまで実際に成功した例はありません。バイオ3Dプリンティング技術は解決策の1つとなるかもしれません。

4. 生物学的3Dプリンティングの実装 私たちはまずインクジェット印刷技術を採用しました。インクジェットプリンターは、小さなインク滴を対応する位置に素早く正確に印刷できます。インクジェットプリンターの動作原理は、ノズル内に加熱要素があり、インク滴内の水を急速に 200°C まで加熱して水を蒸発させ、インク滴を前方に噴射するというものです。細胞懸濁液をインクカートリッジに注入し、細胞印刷に成功しました。なぜ200℃の高温でも細胞は死滅しなかったのでしょうか?

研究により、インクジェット処理は非常に高速で、わずか 20 マイクロ秒しかかからないことが判明しました。インク滴が噴射される前に、熱がインク滴に伝わる時間はまだありません。繰り返しの実験により、印刷された細胞は 95% を超える生存率を達成できます。細胞とマトリックス材料を層ごとに印刷することで、3D 印刷の目的を達成できます。インクジェットプリンターはさまざまな色を印刷できるため、さまざまなセルを印刷することもできます。例えば、血管に似た構造を印刷する場合、管壁の内層に内皮細胞を印刷し、管壁の外層に平滑筋細胞を印刷することができます。層ごとに印刷することで、正常な構造に似た製品を得ることができます。

5. 工学と医学における課題 まず、操作する対象は生きた細胞なので、非常に壊れやすいものです。印刷は物理的かつ機械的なプロセスであるため、印刷後に細胞が生き残り、発達し、変異し、さらには腫瘍になるかどうかという疑問が生じます。

第二に、バイオニクスでは極めて高い製造精度と正確さが求められ、プリンターが精度要件を満たせるかどうかも課題です。
第三に、組織や臓器は複数の材料や細胞から構成される異質なシステムであり、これも製造上の課題です。

6. 生きた細胞印刷の例
2003年に、私たちは海馬細胞をインクカートリッジに詰め込み、世界で初めて細胞リングを印刷しました。次に、生きたバクテリアを使用してクレムソン大学の名前とロゴを印刷しました。精度に関しては、単一の動物細胞マイクロスフェアを印刷できます。私たちは、米国国立科学財団の資金提供を受けて、印刷の物理的および機械的プロセスが細胞に与える影響を研究し、バイオプリンティングが細胞の生存、成長、または正常な生理機能に影響を与えないことを発見しました。また、細胞印刷に最適なパラメータと条件についても研究しました。

7. 3Dバイオプリンティングの応用 生物学的 3D プリントは、その高い精度と携帯性により、戦場での戦闘傷を迅速に修復するために使用できます。このプロジェクトは米国国防総省によって資金提供されました。心筋細胞と生体材料を使用して動物の心臓をシミュレートし、印刷しました。印刷された細胞はリズミカルに拍動できることがわかり、印刷された臓器には特定の機能がある可能性があることが示唆されました。また、羊水から抽出した幹細胞を3Dプリントし、骨分化因子を加えて活性骨組織を得ました。この羊水幹細胞技術は、2007 年にタイム誌によって世界トップ 10 の医学的ブレークスルーの 1 つに選ばれました。大血管や微小血管のバイオプリンティングに関する研究も行いました。

8. 生物3Dプリント技術の開発方向 まず、3D プリントは「代替技術」として位置付けられ、従来のモデリング方法が完了できない場合に使用されます。すべてを印刷することはできませんし、印刷するためだけに印刷することもできません。 2つ目の課題は、いかにして産業化するかです。製品が生産され、利益が上がって初めて、産業は健全に発展し続けることができます。

9. 3Dバイオプリンティングの産業化 研究室での成功は必ずしも産業上の成功を意味するものではありません。工業化とは、革新的な成果から一定規模の生産への変革プロセスを指します。これは非常に複雑です。医療品は人体に使用されるものであるため、国の法律や規制を遵守し、安全性や有効性などの臨床上の要件を満たす必要があります。販売登録証の取得は製品にとって重要な証であり、販売登録証を取得して初めて医療市場に参入することができます。現在主流の登録証明書は、米国 FDA、EU CE、中国 CFDA です。組織修復用の無細胞 3D プリント製品が研究開発から市場に出るまでには、約 5 ～ 6 年かかります。さまざまな理由により、生きた細胞を含む 3D プリント製品がいつ市場に出るかはまだ不明です。時間は長いですが、この分野での革新と研究を止めることはできません。現在市場に出回っている生物学的 3D プリント製品には、骨梁構造を備えた寛骨臼カップ、全チタン製椎体固定ケージ、3D プリントされた頭蓋骨製品、3D プリントされた顔面骨製品などがあります。現在市場に出回っている製品はすべて非分解性製品（第2レベル）であり、分解性製品（第3レベル）はまだ存在しません。

3D プリントされた髄膜組織修復スキャフォールド - Ruimo は、世界初の 3D プリントされた軟組織製品です。その微細構造は自己髄膜に最も近く、臨床効果は従来の人工髄膜製品よりも優れています。 10. バイオ 3D 印刷技術の開発ロードマップバイオ 3D 印刷技術の開発ルートは、ナノメートル、マイクロメートル、センチメートルからデシメートルレベルまでです。タンパク質、DNAなどを含む生体分子のナノスケールでの印刷が実現しました。ミクロンレベルでの細胞の印刷も実現しました。センチメートルレベルとは、神経、血管、組織などを指し、まだ実現されておらず、研究開発段階にあります。デシメートルレベルとは、心臓、肝臓、腎臓などの臓器を指し、これが私たちの最終目標となります。業界全体の努力と、臨床医や生物学者などの多職種の専門家との協力により、3Dプリントなどの先進的な製造方法を通じて、人類の科学的夢が実現されると信じています。

編集者: Antarctic Bear 著者: Xu Tao さらに読む:
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