[分析] 心臓血管組織工学における3Dプリント技術の研究の進歩

この投稿は、Little Soft Bear によって 2017-8-31 16:55 に最後に編集されました。

20 世紀初頭、世界の心血管疾患による死亡率は総死亡率の 10% 未満でした。しかし、21 世紀初頭までに心血管疾患による死亡率は大幅に増加し、先進国では総死亡率のほぼ 50%、発展途上国では 25% を占めるようになりました。心血管疾患による死亡率をいかに下げるかが研究者の焦点となっている。最近、3D プリント技術は組織工学の分野で広く注目を集めており、組織工学の発展に新たなアイデアを提供しています。
従来の組織工学と比較して、3D プリント技術には、高精度、構築速度が速い、オンデマンド製造で個別化医療のニーズを満たす、拒絶反応が低いなどの利点があります。現在、3Dプリント技術は実験研究にうまく活用され、一定の成果を上げています。この記事では、主に心血管組織工学（心筋組織、心臓弁、冠動脈）における 3D プリント技術の研究状況と進歩について説明します。

心筋組織<br /> 心筋組織が損傷すると、心筋は効果的に収縮および弛緩できなくなり、瘢痕組織が形成され、最終的には心筋虚血および壊死に至り、患者は死亡します。従来の組織工学の方法は細胞療法であり、損傷した心筋に細胞を移植して修復するものです。しかし、このアプローチの問題点は、移植された細胞が生き残れるかどうかだ。 3D プリント技術はこの問題を解決できます。 Gaetaniらは、3Dバイオプリンティング技術を使用して、心臓由来心筋細胞前駆細胞とアルギン酸ナトリウムを含む3次元構造を印刷しました。7日間の培養後、2つの細胞の生存率はそれぞれ92％と89％であり、hCMPCは心臓系統を保持していました。

さらに、3D培養環境により転写因子やタンパク質遺伝子の発現が増加し、人工基底膜浸潤実験により前駆細胞がアルギン酸マトリックスから遊走できることが確認され、この構造を心筋と融合すると、前駆細胞が心筋の損傷部分に移動して修復できることが示唆されました。 Gaebelらはレーザーバイオプリンティング技術を使用して、ヒト臍帯静脈内皮細胞とヒト骨髄間葉系幹細胞を含むポリエステルポリウレタン尿素心臓パッチを印刷し、そのパッチをラットの心筋梗塞部位に移植した。 8週間後の左心カテーテル検査では、心筋梗塞部位の血管新生が著しく増加し、心筋機能が改善したことが明らかになりました。これは心筋梗塞後の心筋機能回復の研究における大きな進歩です。 Pati らは、3D バイオプリンティングに新しい脱細胞化細胞外マトリックスバイオインクを使用し、印刷された 3 次元構造は細胞の成長に理想的な微小環境を提供できるようになりました。その後、研究者らはマウスの筋芽細胞を脱細胞化された心臓マトリックスバイオインク構造に封入し、培養4日後も筋芽細胞が心筋特異的遺伝子を発現し続け、少なくとも14日間発現し続けることを発見した。

さらに、脱細胞化心臓マトリックスバイオインク構築物は、コラーゲン構築物よりも高い心筋ミオシン重鎖の発現を誘導しました。現在、3Dバイオプリンティング技術によって構築された多孔質の3次元構造は、細胞の活力維持においていくつかの進歩を遂げていますが、損傷した心筋組織を機能的に再生し、収縮と弛緩を回復して血液ポンプ機能を維持できるかどうかについては、今後さらなる実験研究が必要です。

心臓弁<br /> 現在、心臓弁膜症の患者には、心臓弁置換手術の選択肢が 2 つしかありません。
（１）人工心臓弁の使用
（２）生物学的心臓弁の使用

生体弁と比較すると、人工機械弁の利点は機械的性質が強く、耐用年数が長いことですが、長期にわたる抗凝固治療が必要です。生体弁は抗凝固療法を必要としませんが、石灰化または非石灰化による構造的損傷を引き起こすことが多く、人工機械弁よりも耐用年数が短くなります。そのため、人工機械弁と生体弁はどちらも、適合性、耐久性、成長可能性などの問題を抱えています。組織工学による心臓弁を構築するための 3 つの主な要素は、シード細胞、足場材料、および細胞移植です。

生体臓器である組織工学心臓弁は、移植後に機械弁や生体弁の欠点や欠陥を回避し、その成長、修復、再構築能力は正常な人間の弁と非常に似ています。最近、3Dバイオプリンティング技術を使用してバルブを生成することが、現在のバルブ研究分野で話題になっています。 Duan らはバイオプリンティング技術を使用して、大動脈洞平滑筋細胞と大動脈弁尖間質細胞を含むアルギン酸ナトリウムまたはゼラチンで構成された複雑な解剖学的構造を持つ大動脈弁を印刷しました。培養7日後、2つの細胞株の生存率はそれぞれ（81.4±3.4）％と（83.2±4.0）％でした。両細胞株ともα平滑筋アクチンとビメンチンを発現していました。これらの研究結果は、3D バイオプリンティング技術を使用して大動脈弁を印刷することが可能であり、最終的には臨床現場で使用できることを示しています。

その後、Duanらは再びバイオプリンティング技術を使用して、混合ハイドロゲルと大動脈弁間質細胞で構成された三尖弁を印刷しました。この研究では、混合ハイドロゲルの濃度を高めると、硬度が低下して粘度が高まり、細胞の拡散が促進され、hAVICの線維芽細胞の表現型がよりよく維持されることがわかりました。バイオプリントされた心臓弁内に封入された hAVIC は高い生存率を維持し、沈着したコラーゲンとグリコサミノグリカンを通じて初期のマトリックスを変化させました。これらの研究成果は、新しい弁置換に関する研究の進歩を加速させ、将来の臨床応用に向けた強固な基盤を築くものとなるでしょう。組織工学心臓弁は、免疫原性が低い、細胞毒性がない、生体模倣特性が優れている、耐久性と機械的強度に優れているなど、多くの利点がありますが、シード細胞の選択、シード細胞の急速な増殖、細胞接着の増加、シード細胞の最適な数と割合、組織工学心臓弁を構築するための生体内ストレスと微小環境のシミュレーションなど、解決すべき問題がまだ多くあります。

冠動脈<br /> 冠動脈疾患は、欧米諸国で最も発生率の高い一般的な疾患であり、主な死亡原因でもあります。冠動脈疾患の症状は、生活習慣の変更、薬物療法、経管冠動脈形成術、または冠動脈バイパス移植術によって管理できます。冠動脈バイパス移植は、複雑な多枝冠動脈疾患に対する日常的な臨床治療です。しかし、多くの患者は手術後に血管狭窄を経験し、手術の失敗につながり、約30％の患者は適切な自己血管がないため外科的治療を受けることができません。血管組織工学は、冠動脈バイパス移植に新たなアイデアをもたらします。理想的な組織工学血管は、内皮化され、血栓形成がなく、天然の血管に匹敵する生体力学的特性を備えている必要があります。

現在、3D プリント技術は、合成生体材料を使用して特定の患者に応じた特定の足場を生成できるだけでなく、生体適合性材料とともに内皮細胞、線維芽細胞、または間葉系幹細胞を印刷できるため、バイオニック血管の生成において大きな研究価値があります。 Wu らは、3D バイオニック微小血管ネットワークの実物大印刷を実証しました。彼らは、揮発性インクを固化したゲルリザーバーに注入して層状の分岐ネットワークを形成し、その後、インクを液化によって除去して、ゲルリザーバー内に目的の微小血管ネットワークを得ました。しかし、このタイプの研究では、構築された微小血管ネットワークに細胞を統合しませんでした。ミラーらは3Dプリント技術を使用して、円筒状のチャネルの両側に炭水化物ガラスと内皮細胞で構成された円筒状の血管ネットワークを印刷しました。

培養 9 日後、断面画像では血管腔が内皮細胞に囲まれ、内皮細胞が単一または多細胞の芽を形成していることが示されました。この研究では、血管新生した固形組織の 3 つの主要構成要素、すなわち血管腔、内皮細胞、マトリックス、および間質領域に存在する細胞が特定されました。 Li らはデュアルヘッドノズル印刷技術を使用してハイドロゲル血管ネットワークを印刷しました。研究者らは、脂肪由来間葉系幹細胞を含むハイドロゲルをネットワークフレームワークに形成し、そのネットワークフレームワークの周囲に肝細胞を含むハイドロゲルを配置した。組み立て後、構造が安定化され、ADSC は内皮細胞様細胞への分化が誘導されました。さらに、血管ネットワークの末梢にある ADSC は、内皮細胞のような特性を持つことが示されています。これらの研究結果はすべて、3D プリント技術を使用して管状の血管を生成できることを確認しています。しかし、3D プリント技術で理想的な人工冠動脈を印刷するには、依然として次の 3 つの課題が残っています。

（１）自己血管は３層構造になっており、それぞれ細胞の構成、硬さ、機能が異なります。印刷された血管では各層の構造や機能を再現することが困難です。
（２）３Dプリンティング技術を用いて印刷された組織工学血管は、ほぼ全てがマイクロスケールである。
（３）人工冠動脈内の細胞が生存するためには、酸素やその他の栄養素が絶え間なく供給されなければならない。これらの問題については、今後さらに研究する必要がある。

心臓血管組織工学における 3D プリント技術の応用は広く認識されています。しかし、現在の研究はまだ初期段階にあり、解決すべき問題がまだ多く残っています。まず、ハイドロゲルの固有の特性と、ノズルの詰まりを防ぐために印刷に使用されるハイドロゲルの粘度を低く保つ必要があるという事実により、印刷された構造は形状を維持し、外部圧力に耐えるのに十分な機械的強度を備えていません。したがって、バイオプリンティング技術の長期的な成功には、適切なハイドロゲル材料（機械的特性、拡散係数、生体適合性、互換性）の選択が必要です。第二に、3D 印刷技術で印刷された複数の細胞タイプを含む組織や臓器の複雑な構造は解像度が高くなく、さらに改善する必要があります。最後に、人工組織の血管新生は重要な問題です。多くの研究により、2次元構造では新しい血管を形成できるが、3次元構造では新しい血管を形成することは難しいことが示されています。 3D プリント技術は組織の血管新生においてある程度の進歩を遂げていますが、臨床応用のために完全に血管新生した組織構造を製造するには、さらなる研究が必要です。 3Dプリント技術の継続的な発展と心血管組織工学の徹底的な研究により、人工心血管組織は心血管疾患の治療に広く使用され、人類が心血管疾患を克服するための強固な基盤を築くことが期待されています。

編集者: Antarctic Bear 著者: Wang Yao、Yang Junfeng、Shi Hongcan

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