【分析】生物3Dプリント技術の応用状況と開発動向

3D プリンティング (「付加製造」とも呼ばれる) は、新たな技術革新と産業変革を推進する重要な力となっています。バイオメディカル分野は、需要が大きく、パーソナライズ度が高く、製品の付加価値が高いことから、3D プリント技術の重要な応用分野となっています。現在、生物学的3Dプリント技術は、術前計画、体外医療機器、歯科、金属インプラントなどの分野に応用されており、将来的には分解可能な生体内インプラントや3Dプリントされた生物組織/臓器の方向に発展するでしょう。

1. 生物学的3Dプリンティングの意味と開発状況
1. 生物学的 3D プリントの意味合い バイオ 3D プリンティングは、離散積層形成原理に基づく技術です。生体細胞、生理活性因子、生体材料を基本形成単位として使用し、人工臓器、インプラント、または生物学的活性を持つ細胞 3 次元構造を設計および製造します。製造科学とバイオ医学を統合した、学際的かつ最先端の新興技術です。生物学的 3D プリント技術には、主に 3 つの技術カテゴリが含まれます。 1つ目は、バイオメディカル画像データと3Dプリント技術に基づく3次元デジタルモデルの再構築または設計であり、術前計画、整形手術、手術ガイドに適用して個別化ニーズを満たすことができます。2つ目は、バイオニクスに基づくマルチスケールの生物学的複雑構造の設計とモデリングであり、マルチスケールの複雑構造を持つ生物学的システムモデルを確立し、成形および製造能力を満たします。3つ目は、組織スキャフォールドと組織様構造のバイオ製造技術であり、バイオマテリアルの3Dプリントに基づく組織スキャフォールド製造技術、直接細胞制御アセンブリに基づく細胞含有組織様構造の製造技術、再生医療および病理学/薬理学研究のための細胞/臓器プリント技術、および細胞/組織/臓器チップ製造技術が含まれます。

2. 生物学的3Dプリンティングの現状
3Dプリント技術は、パーソナライズ、小ロット、大規模医療のニーズを満たすことができ、体外医療機器製造の分野で広く使用されており、パーソナライズされた永久インプラント、臨床修復治療、医薬品開発試験などの分野に拡大しています。将来的には、生物組織や臓器の直接印刷に重点を置くことになります。 Wohlers Associatesの統計によると、2015年、医療/歯科分野における3Dプリント技術の世界的な応用は12.2％で、3Dプリント技術の応用分野の中で第5位にランクされました。

世界各国は、生物学的3Dプリンティング技術を将来の戦略的発展の重要な方向性として認識し、計画の策定に熱心に取り組んでいます。 2011 年、米国国防高等研究計画局 (DARPA) は、循環器系、内分泌系、胃腸系、免疫系、外皮系、筋骨格系、神経系、生殖系、呼吸器系、泌尿器系の 10 の主要な生理学的システムを含む 3 次元の人体組織構造の in vitro プラットフォームのエンジニアリングと製造をサポートするプロジェクトを立ち上げ、それらを体内で使用することを計画しています。 2016年、厚生労働省傘下の中央社会保険医療協議会は、治療や手術の補助として使用される3Dプリント臓器モデルの費用を標準的な医療保険の給付範囲に含めることを決定し、医療分野における3Dプリント技術の応用を推進する。

私の国は生物学的3Dプリンティング技術と産業の発展を非常に重視しています。国家付加製造産業発展促進計画（2015～2016年）では、医療分野における付加製造を重要な発展方向として位置付けています。科学技術部が初めて開始した第13次5カ年計画の主要な国家科学技術プロジェクトの中で、生物学的3Dプリンティングは、バイオメディカル材料の研究開発と組織および臓器の修復と置換、幹細胞と形質転換の研究、および付加製造とレーザー製造の3つのプロジェクトに含まれています。

近年、我が国は生物学的 3D プリンティングにおいて継続的な進歩を遂げています。 2014年、清華大学機械工学部の孫偉教授率いるバイオ製造チームは、3Dプリント技術を使用して、子宮頸がんHela細胞の体外3次元腫瘍モデルを世界で初めて構築しました。結果が発表された日、彼らは英国放送協会（BBC）からライブビデオインタビューを受けました。清華大学化学部の劉東勝教授と英国ワット大学のウィル・シュー教授が協力し、DNA材料の初の3次元バイオプリンティングを実現した。その成果は2015年に自然雑誌「ネイチャー」に共同で掲載され、学術的ハイライトとして報道された。北京航空航天大学の張徳元氏のチームによるバイオニック表面やバイオニック構造を含むバイオニック製造の分野における研究成果は、ネイチャーなどの国際誌に何度も掲載されている。

2. バイオ3Dプリンティング技術の応用状況
3Dプリント技術は、複雑な生物学的構造のパーソナライズされた異種形成と製造を実現できます。体外医療バイオニックモデル、パーソナライズされたインプラントデバイス、組織工学多孔質足場、細胞3次元構造の製造または構築プロセスに適用でき、パーソナライズされた診断と治療、カスタマイズされた医療機器、再生医療治療、病理学/薬理学研究、医薬品開発、バイオ医薬品において重要な役割を果たします。

1. アプリケーションレベルの分類 清華大学バイオ製造センターは、材料の生物学的特性と体内への埋め込みの有無に基づいて、生物学的 3D プリント技術を業界で広く受け入れられている 5 つの応用レベルに分類しています。

最初の応用レベルは、生体適合性を考慮する必要のない非生体インプラントです。3Dプリントでパーソナライズされた医療機器や生理学/症例モデルを形成し、主に術前計画、補綴カスタマイズなどの分野で使用されます。 2 番目の応用レベルは、生体適合性に優れた材料を使用した永久インプラントの製造です。応用分野には、人工骨、非分解性骨釘、人工外耳、人工歯などが含まれます。 3 番目の応用レベルは、生体適合性と分解性に優れた生体材料を使用した組織工学用スキャフォールドの製造です。組織工学のスキャフォールドは、生体適合性に優れ、種子細胞の増殖、分化、機能発現をサポートまたは促進できるだけでなく、適切な分解速度も必要です。新しい組織構造が生成された後、スキャフォールドは体内に完全に吸収または排除できる物質に分解されます。応用分野には、分解性血管ステントなどがあります。 4 番目の応用レベルは、in vitro 生物学的構造の構築に使用される細胞 3D 印刷技術です。細胞、タンパク質、その他の生物学的に活性な物質が 3D プリントの基本単位として使用され、細胞は個別に積み重ねて直接プリントされ、in vitro 生物学的構造、組織、または臓器モデルが構築されます。 5番目の応用レベルは、in vitro 生命システム工学です。幹細胞、微小組織、微小器官の研究を通じて、体外生命システム、微小生理組織などが確立されています。体外生命システム工学の研究は、バイオ製造の分野を複雑な体外生命システムや生命機械の構築と製造にまで拡大するだけでなく、細胞3Dプリント、マイクロナノおよびマイクロ流体チップ技術、幹細胞技術、材料工学技術などの主要な分野をさらに横断します。

2. 応用分野 現在、生物学的 3D プリント技術は、最初の 2 つの応用レベルである程度応用されています。術前計画の分野では、3D プリント技術が多くの医師の手術シミュレーションに役立ち、手術の効率と治療の成功率が向上しました。広州麦埔再生医療科技有限公司は、3Dプリント技術を使用して、患者の医療画像に基づいた頭頸部腫瘍モデルを医師に提供し、術前計画を通じて手術の成功を支援します。湖南省遠洋高科技有限公司（以下、「遠洋高科技」）は、中南大学湘雅病院、長沙第三病院と協力し、3Dプリント技術を用いて2,000件以上の手術前計画、手術シミュレーションなどの患者支援臨床治療を成功裏に実施し、手術時間を3分の1以上短縮しました。関連応用技術は中国でトップレベルに達しています。

体外医療機器の分野では、3Dプリントされたパーソナライズされた手術ガイドの応用により治療の成功率と手術の精度が向上し、パーソナライズされた整形外科用機器により矯正効果が向上しました。中南大学湘雅病院は、Farsoon の 3D プリント股関節モデルと 3D プリント股関節骨切りガイドの助けを借りて、40 件を超える股関節置換手術を成功させ、医師の臨床経験に大きく依存していた手術から脱却し、100% の治療成功率を達成しました。北京易佳3D科技有限公司（以下、「易佳3D」）は、デジタル歩行収集を利用して患者の足裏の動的および静的データを収集し、3D印刷装置を組み合わせて整形外科用インソールを製造し、優れた整形外科効果を実現しています。

歯科分野では、3Dプリント義歯により精密なインプラントが可能になり、パーソナライズされた歯列矯正装置により矯正の精度と歯列矯正装置の美観が向上します。 Yijia 3D と Beijing Sandi Technology Co., Ltd. は、選択的レーザー溶融 (SLM 技術) を使用して、歯科インプラントと患者の歯茎のフィット感を向上させるパーソナライズされた義歯を製造しています。上海正亜歯科技術有限公司は、上海連泰科技有限公司の SLA 機器を使用して、数万人の患者に高効率かつ高精度の 3D プリントによる目に見えない矯正器具のカスタマイズサービスを提供しています。

整形外科の分野では骨修復技術が成熟し、大手整形外科病院で普及してきました。 2015年7月、北京大学第三病院と北京愛康益成医療機器有限公司が共同開発した3Dプリント人工股関節インプラントが国家食品医薬品局（CFDA）の承認を受けました。これは中国初の3Dプリント人体インプラントです。 2016年7月、3次元精密構築技術に基づいて開発された脊椎椎間固定装置がCFDAに正式に承認されました。これは、中国でCFDAの販売認可を取得した最初の金属3Dプリント椎間固定装置製品でもあります。西安ポリライトレーザー成形技術有限公司が製造したチタン合金の上腕骨、肋骨、関節パッチなどの生体内インプラントは臨床現場で効果的に使用されており、患者は手術後に順調に回復しています。

最後の 3 つのレベルのアプリケーションは、生物学的 3D 印刷技術の将来の開発方向とトレンドです。清華大学機械工学部バイオ製造研究室は、中国で最初に関連研究を行い、一連の進歩を遂げてきました。関節軟骨損傷の治療では、低温堆積3次元製造に基づく骨と軟骨の一体型スキャフォールドをヤギで6か月間動物実験にかけ、良好な修復効果が得られました。RPコア溶解コーティングプロセスに基づいて、多層多分岐血管ステントの形成が実現しました。分解性冠動脈ステントの3Dプリント技術により、血管ステントのパーソナライズされたカスタマイズが実現し、動物実験が実施されようとしています。子宮頸がんHela細胞のin vitro 3次元腫瘍モデルに関する研究は、発表されるとすぐにBBCなどの権威あるメディアから大きな注目を集めました。さらに、4ノズル生物学的3D印刷装置やバイオリアクターなどの分野での研究も進歩しました。同時に、商業用の生物学的3Dプリンティング企業も関連製品を発売しました。 2014年、アメリカの企業Organovoは、3Dバイオプリント肝臓exVive3Dが市販前臨床試験に入り、3Dプリント肝臓を製薬会社に販売する計画を発表した。 Shangpu International Biotechnology Co., Ltd. は、革新的な生物学的 3D 印刷装置、生物学的インク、高度な生物学的 3D 印刷製品の研究開発と、精密医療、ハイエンド医療機器、in vitro 薬物スクリーニングモデル、個別化腫瘍治療、組織工学製品製造への応用に取り組んでいます。ジェネンテック社が開発した3Dプリント肝臓ユニット組織製品「Regen-3D-liver」は、メルク社などの製薬会社によって前臨床薬物スクリーニングに使用されています。

3. 我が国における生物学的3Dプリント開発のボトルネック
1. 不完全な標準システム 標準システムの欠如により、生物学的 3D 印刷技術の応用が深刻に制限されます。わが国は3Dプリント分野で7つの国家標準を提案しているが、設計、材料、加工設備、製品の性能、認証試験などを網羅した完全な3Dプリント標準体系はまだ確立されておらず、生物3Dプリント分野ではさらに不十分であり、技術と産業の架け橋の構築と応用促進に失敗し、産業発展の進展を遅らせている。

2. 医療アクセスのハードルが高すぎる 医療分野には巨大な市場があるものの、参入障壁の高さが生物学的3Dプリンティング産業の発展を大きく制限してきました。現在、3Dプリントインプラントの承認時間は長すぎます。CFDA認証を取得するには少なくとも3〜5年かかり、業界の発展の機会を逃しています。人工膝関節市場を例にとると、年間生産額は約15億元です。5年間の承認期間により、3Dプリント人工膝関節は75億元の市場を失うことになります。

3. 不十分な政策支援 現在、米国と日本では、一部の3Dプリントデバイスやインプラントが医療保険の償還範囲に含まれており、医療分野における3Dプリント技術の応用が効果的に促進されています。中国では、湖南省が率先して3Dプリント医療手術モデルを湖南省の医療サービス料金項目に組み込み、湖南省の重点病院で試験的な推進を行っているものの、関係する国家部門は医療用3Dプリント技術の応用に関する具体的な規制を策定しておらず、病院は3Dプリント医療機器やインプラントを医療保険の料金リストに含めることができない。このため、生物学的3Dプリント技術の応用と推進は遅れており、個別のケースで3Dプリント関連製品を使用する必要がある場合、患者自身がカスタマイズ生産のために連絡を取る必要があります。さらに、関連する規制措置の欠如も業界の発展に大きなリスクをもたらします。

4. 生物系3Dプリンティングの開発動向 生物学的 3D プリンティングの開発とさらなる学際的統合により、in vitro 生命システム工学 (バイオ製造の第 5 レベル) の分野で破壊的なブレークスルーを生み出すことが可能になります。技術開発動向の観点から見ると、バイオ3Dプリンティング技術は、単一構造材料の使用から機能性材料、生体材料、生命材料の使用へと製造科学を拡張するための科学的基礎を築きました。幹細胞技術と生物/生命材料の発展は必要な基礎材料を提供しました。細胞3Dプリンティングは中核的な製造方法（高度な生物モデルの印刷、生物モデルのエンコードなど）を提供しました。マイクロナノテクノロジーとマイクロ流体チップテクノロジーの統合により、生命システムを培養するための高度なバイオニックバイオリアクターと生命機械デバイスを製造できます。

1. 幹細胞と臓器の 3D プリント 細胞 3D プリンティング技術に基づき、胚性幹細胞、人工多能性幹細胞 (iPS 細胞)、新しいバイオインクなどの細胞と生体活性材料を使用して、心臓、肝臓、膵臓、子宮、肺などの大規模な機能組織や臓器を構築することが、現在、研究の最前線であり、ホットスポットとなっています。この技術は、病理学的微小環境を模倣する複雑な組織構造のバイオファブリケーションの新たな機会をもたらします。将来的には、再生医療、腫瘍治療研究、新薬開発などの分野に破壊的なインパクトをもたらす可能性があります。

2.3D プリントインビトロマイクロ生理学システム インビトロ 3 次元組織/臓器エンコードモデルとインビトロマイクロ生理学的システムは、薬物試験の精度を向上させ、薬物開発サイクルを短縮できる新たな研究概念と方向性です。この技術は、3Dプリント技術、マイクロ製造技術などを基盤とし、バイオマイクロ流体技術を用いてチップ上で臓器の活動や生理学的特性をシミュレートします。マイクロ流体技術により、心臓、肝臓、肺などのシステムの体外シミュレーションがさまざまな程度まで実現しました。臓器チップや人間型チップは薬物試験の手段を根本的に変え、新薬の研究開発に破壊的な変化をもたらし、がんや腫瘍などの病気を研究するための新しい手段や治療法となる。例えば、シンガポール国立大学のハンリー・ユー教授の研究グループは、人間の薬物検査用のマルチチャンネル3次元マイクロ流体システムを確立しました。このシステムは、肝臓、肺、腎臓、脂肪の4つの組織を1つのチップで同時にシミュレートします。研究により、このシステムはこれらの組織を個別に培養した場合とは異なる特性を示し、体内の実際の状況により近いことがわかりました。体外微小生理学的システムは、体内の環境をより現実的にシミュレートすることができ、近い将来、動物実験の有効な代替手段となることがわかります。

著者: 陳欣、李芳正、CCIDシンクタンク工業情報化部設備産業研究所

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