3Dバイオプリント乳がんモデルが細胞外マトリックスの調節を媒介するメカニズムを明らかに

出典: EngineeringForLife

乳がんは世界中の女性に最も多く見られるがんの一つであり、その治療抵抗性が患者の主な死亡原因となっています。腫瘍微小環境 (TME) は乳がんの発症と治療抵抗性に重要な役割を果たしますが、TME の 4 次元ダイナミクスを正確にシミュレートできるモデルが不足しているため、乳がんの治療抵抗性のメカニズムを深く理解することは困難です。従来の 2D 細胞培養と生体内モデルは、複雑性と 3 次元構造組織が不足しているため、人間の病態生理を適切に模倣できず、前臨床試験では良好な結果を示した多くの薬剤候補が臨床応用では失敗しています。したがって、腫瘍の微小環境をより深く理解し、新しい治療法の有効性を評価するには、新しい 3 次元 (3D) モデル、特にバイオプリンティング技術を使用して作成されたモデルの開発が不可欠です。

ボルドー大学のヒューゴ・オリベイラ氏のチームは、マイクロエクストルージョンバイオプリンティングを使用して、人間の病理に関連する細胞を含むさまざまな癌および間質領域のモデルを確実に生成することができました。作成されたモデルは、低酸素状態の癌の中心部と表面での増殖の増加と、癌関連線維芽細胞（CAF）によって誘発される微小血管のような構造の複雑性の増加の発達を実証しました。これらの変化は細胞外マトリックス (ECM) のリモデリングと並行して起こり、CAF は腫瘍の硬度を高めながら高レベルのコラーゲンとマトリックス細胞タンパク質を沈着させることで乳がんの線維症の発症を模倣します。

1. 主な内容

図 1 マイクロ押し出しバイオプリンティングは、がんと間質領域が明確に区別できるミリメートルサイズの乳がんモデルを再現性よく作成できます。がんの中心と間質周辺領域が明確に区別できるミリメートル規模の乳がんモデル (BpBCM) が、マイクロ押し出しバイオプリンティング技術によって正常に作成されました。がんの中心は MCF-7 GFP+ (緑) 細胞で構成され、間質の周辺は HUVEC mKate+ (赤) 細胞で構成されています。バイオプリンティングプロセスを通じて、これらの細胞は特定のバイオインクにカプセル化され、設計された手順に従って層ごとに堆積され、空間的に組織化された構造を持つ腫瘍モデルを形成します。この図には、バイオプリンティングの 4 時間後のモデルの蛍光イメージング、およびがんの中心とマトリックス周辺の輪郭の検出と分布も示されており、バイオプリンティング法によって、期待される形状と細胞分布を持つ乳がんモデルを確実に再現できることを示しています。

図 2 BpBCM 腫瘍中心は表面増殖を伴う壊死様低酸素性コアを形成します。バイオプリント乳がんモデル (BpBCM) は培養中にがんの中心に壊死様低酸素性コアを形成し、表面領域は増殖活性を示しました。生細胞（緑）と死細胞（赤）を染色することで、培養1日目と7日目のモデル内の細胞の生存と死の分布を観察できます。時間が経つにつれて、モデルの中心領域の細胞生存率が低下して壊死核が形成されましたが、表面領域の細胞はより高い増殖率を示しました。さらに、HRE-dUnaG低酸素レポーター遺伝子の発現解析により、モデルの中心部に低酸素環境が形成され、それが表面領域の増殖活動と対照的であることが確認されました。これらの結果は、BpBCM が腫瘍微小環境における酸素勾配と細胞挙動の変化を模倣できることを示唆しています。

図 3 BpBCM マトリックスコンパートメントは、時間の経過とともに癌細胞と微小血管構造の成熟を促進します。図 3 に示すように、バイオプリント乳癌モデル (BpBCM) における間質細胞、特に癌関連線維芽細胞 (CAF) が癌細胞の成熟と微小血管構造の発達に及ぼす影響が明らかになりました。研究者らは、免疫染色と 3D ネットワーク解析を通じて、CAF の存在により、血管の全長、体積、分岐点の数の増加として現れるように、微小血管のような構造の複雑さが大幅に増加することを発見しました。さらに、CAF はコラーゲンやマトリックスメタロプロテアーゼ (MMP) などの特定のタンパク質や酵素を分泌することで細胞外マトリックス (ECM) のリモデリングを促進し、BpBCM の機械的特性や癌細胞の挙動に影響を与えます。これらの発見は、腫瘍微小環境における CAF の重要な役割を強調し、癌の進行と治療反応における CAF の潜在的な調節役割を指摘しています。

図 4 CAF は ECM タンパク質組成と機械的特性を変えます。研究者らは質量分析により、CAF がモデルの成熟中に ECM のタンパク質組成を大幅に変化させ、特にコラーゲン、ラミニン、マトリックス細胞タンパク質の沈着を増加させることを発見しました。さらに、原子間力顕微鏡 (AFM) 力分光測定により、CAF の存在下ではモデルマトリックスの剛性が大幅に増加することが確認されました。これは、乳がん線維症の発症における CAF の役割と一致しています。これらの結果は、腫瘍微小環境における ECM のリモデリングと機械的特性の制御における CAF の重要な役割と、これらの変化が腫瘍の生物学的挙動にどのように影響するかを強調しています。

図 5 BpBCM の放射線療法に対する反応は、CAF の存在下で制御されます。正常な乳腺線維芽細胞 (NMF) と比較すると、CAF の存在はモデルの放射線療法に対する反応に大きく影響を及ぼしました。これは、CAF 状態での放射線療法後の体積の減少と増殖率の増加の顕著な低下によって証明されています。さらに、サイトカインアレイ解析により、CAF と NMF の状態間のセクレトームの違いが明らかになり、特に CAF は放射線治療後に CXCL-1 などの腫瘍の進行に関連するサイトカインをより高レベルで分泌することがわかりました。これらの結果は、腫瘍微小環境中の CAF がサイトカイン分泌を調節し、腫瘍の機械的特性を変えることで放射線抵抗性を促進する可能性があることを示唆しており、乳がん治療における潜在的な治療標的としての CAF の重要性を強調しています。

2. 全文の要約<br /> 本論文では、3Dバイオプリンティング技術を使用して乳がんモデル（BpBCM）を作成することに成功しました。このモデルは、ヒトの病理におけるがんおよび間質領域をシミュレートし、腫瘍微小環境（TME）におけるがん関連線維芽細胞（CAF）の重要な役割を実証することができます。私たちの研究により、腫瘍中心部の低酸素領域の発生を促進し、微小血管構造の複雑性を高め、細胞外マトリックス (ECM) をリモデリングし、腫瘍の硬度を調節する上で CAF が重要な役割を果たすことが明らかになりました。さらに、このモデルは、放射線療法に対する癌細胞の反応における CAF の保護的役割と、治療後の腫瘍微小環境におけるサイトカイン分泌の変化を調節する役割を実証しています。これらの発見は、乳がんの治療抵抗性における CAF の役割を強調し、腫瘍微小環境を標的とした新しい治療戦略の開発に貴重な情報を提供します。

ソース：
https://doi.org/10.1016/j.bioactmat.2024.08.037

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