マイクロデバイス向け刺激応答性ハイドロゲルの光ベース3Dプリンティングの最近の進歩と展望

出典: EngineeringForLife

近年、環境適応性に優れた刺激応答性ハイドロゲルで構成されたマイクロデバイスは、バイオメディカル、精密センサー、チューナブル光学などの分野で有望な候補として考えられています。マイクロデバイスの応用能力を最大限に引き出すには、信頼性の高い高度な製造方法が不可欠です。光ベースの3Dプリント技術は、適用可能な材料の範囲が広く、加工精度が高く、3次元製造能力が強いなどの利点があり、さまざまな機能マイクロデバイスの製造に適しています。

香港中文大学の張立氏のチームは、光ベース3Dプリンティング刺激応答性マイクロデバイスの最新の進歩をまとめ、マイクロカーゴ操作、標的薬物および細胞送達、アクティブスキャフォールド、環境センシング、光学イメージングの分野における光ベース3Dプリンティング製造技術、スマート刺激応答性ハイドロゲル、調整可能なマイクロデバイスの最新のブレークスルーに焦点を当てました。最後に、調整可能なマイクロデバイスを研究室から実際のエンジニアリングアプリケーションに移行する際の課題について説明します。調整可能なマイクロデバイスの開発を促進するための将来の機会について説明します。これにより、これらのマイクロデバイスに対する理解が深まり、さまざまな分野での実際の応用が実現されます。関連研究は、2024年9月17日に「小型デバイス向け刺激応答性ハイドロゲルの光ベース3Dプリンティング：最近の進歩と展望」と題するレビュー記事として、Bio-Design and Manufacturing誌に掲載されました。

この記事では、マイクロデバイスにおけるハイドロゲルの光ベース 3D 印刷の最新の進歩についてレビューし、過去 10 年間の光ベース 3D 印刷技術、スマート応答性材料、機能化マイクロデバイスの研究者の取り組みと成果に焦点を当てます (図 1 を参照)。スマート応答材料には、化学、温度、光、磁気、電気、機械のトリガーモードが含まれており、マイクロデバイスが動作し、変形や動きなどの環境の変化に応答できるようになります。調整可能性と環境適応性が強化されたこれらのスマートデバイスは期待に応え、マイクロナノマニピュレーション、標的薬物および細胞送達、環境センシング、調整可能な光学系、アクティブスキャフォールドなど、さまざまな分野で幅広く応用されています。この論文では、研究コミュニティが現在直面している主な課題と、これらのマイクロデバイスの実際のアプリケーションをさらに進歩させるための将来の研究の方向性についても説明します。

図1 過去10年間の光ベース3Dプリントハイドロゲルの研究

【光硬化型3Dプリント】
押し出しおよびインクジェット 3D 印刷技術と比較して、フォトステレオリソグラフィーベースの 3D 印刷技術は、高精度で複雑な構造のモデリング機能を提供します。現在、光ベースの 3D 印刷方法は、主にステレオリソグラフィー (SLA)、デジタル光処理 (DLP)、連続液体界面製造 (CLIP)、2 光子重合 (TPP)、体積付加製造 (VAM) に分けられます。押し出し 3D プリントに関する研究の一部は、ステレオリソグラフィーに基づいています。しかし、押し出し光硬化法の 3D 印刷精度はノズルのサイズと材料のレオロジー特性によって制限されるため、前述の光ベースの印刷技術と競合することは困難です。さらに、押し出しステレオリソグラフィー 3D プリントをまとめたレビューもかなりあります。したがって、このレビューでは、SLA、DLP、CLIP、TPP、および VAM テクノロジに焦点を当てます。 SLA は 1984 年に開発された最初の光ベースの 3D 印刷技術であり、市場で最も精密な 3D 印刷プロセスの 1 つと考えられています。一般的に、SLA はレーザーを光源として使用し、レーザービームを水平軸に沿って移動可能な樹脂全体にスキャンすることで、材料を層ごとに固化させます (図 2a)。 SLA 印刷プロセスでは、樹脂レベルと削り取りの測定と制御に時間がかかるため、全体的な印刷速度が低下します。 3D プリントの速度を上げるため、メインビーム変調器としてデジタルマイクロミラーデバイス (DMD) をベースにした DLP テクノロジが提案されました。このテクノロジでは、マスク投影を使用して感光性樹脂を一度に 1 層ずつ硬化させ、層ごとに蓄積して 3D 構造を取得します (図 2b)。 DMD はスイッチング速度が速く、解像度も高いため、高い処理精度と高速処理を実現できます。 DLP テクノロジーは、パフォーマンスとアプリケーションの見通しが向上しています。組織工学、バイオメディカル、メタマテリアル、マイクロ光学、マイクロ電気機械システムなど、さまざまな分野で使用されています。

図2 光ベースの3Dプリント技術の概略図

【化学応答性ハイドロゲル】

化学応答性ハイドロゲルは通常、ネットワークにイオン基を導入することで、溶媒、イオン濃度、pH に応答するように設計されています。ハイドロゲルに親水性基と疎水性基の両方が含まれている場合、液体中に置かれた親水性部分は水分子を吸収して膨張した状態になり、ハイドロゲルの形状が変化します。 Zhao らは、多層デジタル光処理 (DLP) 印刷技術によって調製された親水性 - 疎水性複合ハイドロゲルを報告しました。このハイドロゲルの構造により、波状のリング、らせん状のリボン、湾曲した葉などの形状変化を実現できます (図 3a)。さらに、イオン応答は広く使用されている刺激応答モードであり、液体イオンの濃度に対するハイドロゲルの感度に大きく依存しています。 3-スルホン酸プロピルメタクリレートのカリウム塩 (PSPMA) をベースにしたハイドロゲル構造は、イオン強度が変化すると可逆的な形状変化特性を示すことができます。ハイドロゲル構造は、イオン濃度の変化に応じて 2 つの形状間で可逆的に切り替えることができます (図 3b)。さらに、pH 応答性ハイドロゲルは、化学的に応答性のあるハイドロゲルの最も一般的なタイプの 1 つです。 pH 応答性ハイドロゲルポリマーの骨格にはイオン性（アニオン性またはカチオン性）基が含まれています。適切な pH 値の水性媒体では、イオン基がイオン化して電荷を生成し、ハイドロゲルが膨張または収縮します。重要なのは、pH の小さな変化がポリマーネットワークメッシュのサイズに大きな変化をもたらす可能性があることです。

図3 化学応答性ハイドロゲルに基づく光印刷可能な微細構造
【温度感応性ハイドロゲル】
温度応答性モノマーをハイドロゲルに添加して温度応答を誘発することもできます。ポリ(N-イソプロピルアクリルアミド) (PNIPAm) は臨界溶解温度が低く (LCST = 32 °C)、最も一般的な温度応答性ユニットです。その動作原理は、温度がハイドロゲルの LCST を超えると、ハイドロゲルが疎水基を露出し、内部の水分子を圧迫して、強い収縮を引き起こすというものです。 PNIPAm は、LCST が人体の温度に近く、生体適合性が優れているため、in vitro および in vivo での薬物送達や動的作動のためのマイクロデバイスに適しています。 Han らは、高解像度 DLP 技術を使用して PNIPAm 構造を 3D プリントしたことを報告しました。 3D プリントプロセスのパラメータとハイドロゲルの組成を制御することで、マイクロダンベルの温度応答性変形能力を柔軟に調整できます (図 4a を参照)。さらに、Liao らは、タコ、カメレオン、花など、さまざまなハイドロゲル構造を構築しました (図 4b を参照)。温度によって形や色が変わります。さらに、形状記憶機能を備えた温度応答性ハイドロゲルが開発されており、マイクロデバイスの製造のために 40 分以内に形状を変えることができます (図 4c を参照)。 TPP ベースの 4D プリンティングにより、ミリメートルからセンチメートル規模の構造に加えて、マイクロメートル規模の温度応答性マイクロデバイスの開発も可能になりました。 Hippler らは 3D PNIPAm 異種微細構造を報告し、TPP プロセス中の局所照射量を制御することで、複雑な構造の設計可能な大変形を実現しました。マイクロカンチレバー構造は、20～45℃の温度範囲で直線から曲がった形状に変化します（図4dを参照）。アクリル酸やアクリレートなどのイオン性共モノマーを温度応答性ハイドロゲルに導入することで、さまざまな用途に合わせて LCST を調整できます。さらに、さまざまな応用環境における PNIPAm ハイドロゲルの機械的強度をさらに向上させるために、相互浸透ポリマーネットワーク、NC、スライドリングハイドロゲルなどのいくつかの戦略が提案されました。

図4 温度応答性ハイドロゲルに基づく光印刷可能な微細構造
【光応答性ハイドロゲル】
光応答性ハイドロゲルは、小型デバイスの構築によく使用される材料でもあります。これらのデバイスの光応答メカニズムは、主にナノ粒子の光異性化/イオン化と光熱変換に分けられます。アゾベンゼンは最も一般的な光異性化ユニットの 1 つであり、紫外線から近赤外光の刺激を受けてトランス/シス構造を切り替えることができます。光熱効果に基づく光応答性ハイドロゲルでは、金ナノロッド、グラフェン、カーボンナノチューブなどのさまざまな光子吸収材料をネットワークに追加する必要があります。光熱効果とは、光熱物質が光にさらされると、基底状態から励起状態に急速に変化し、その後基底状態に戻り、その際にエネルギーが熱の形で消散する現象を指します。光ベースの 3D 印刷技術を使用して、マイクロメートルからセンチメートルサイズの微小な光応答性デバイスが開発されました。 SLA 技術に基づいて、超高速光応答性形状記憶ハイドロゲルを使用して微細構造を構築しました (図 5a)。構造変形の度合いと角度は、異なる印刷グレースケールによって制御できます。さらに、金ナノロッドをハイドロゲルにドーピングすることで、光駆動型マイクロゲルローターが実証されました。酸化グラフェンを添加した二重層ハイドロゲルは、近赤外光にも素早く反応します。光熱モードにより、ハイドロゲル二重層が急速に加熱され、ねじれました (図 5b)。特に、TPP はマイクロスケールの 3D 光応答構造の構築にも使用できます。より大きな構造（mm から cm）と比較すると、微細構造は光熱応答時間を 1 秒未満に短縮します。 Deng らはフェムト秒レーザーを使用して、単層カーボンナノチューブ (SWCNT) 内部に均一にドープされたさまざまな複雑な 3D 構造を直接書き込みました。この構造は、NIR (70 mW) 下で 300 ミリ秒以内に変形できます。デモンストレーションとして、マイクロスケールの 3D 人工心臓を構築し、光刺激によってペーシングプロセスを検証しました (図 5c)。

図5 光応答性ハイドロゲルに基づく写真印刷微細構造
【磁気応答性ハイドロゲル】
磁場刺激はワイヤレスで、正確で、人体に無害であり、マイクロデバイスで競争力を持って使用できます。そのため、医療用ロボット、フレキシブルエレクトロニクス、バイオセンサーなどの用途向けに、さまざまな磁気応答デバイスが開発されてきました。磁性粒子をハイドロゲルネットワークに追加すると、磁場が形状変化を刺激するだけでなく、デバイスに強力な運動能力を与えます。磁気応答性ハイドロゲルは、Fe3O4 ナノ粒子、Ni ナノ粒子、NdFeB 粒子などのさまざまな磁気応答性粒子を充填することによって得られます。 Xiaらは、NdFeB微粒子（5μm）を充填したミリメートル規模の磁気応答性ソフトロボットLarvaBotを開発しました。 LarvaBot は、ユスリカの幼虫の機敏な運動を理解するためのプラットフォームを提供し、他の非拘束型水泳ロボットの作動、歩行選択、経路計画に情報を提供します (図 6a)。プログラム可能な磁化により、マイクロデバイスは 2 次元から 3 次元までの複雑な応答で自由に変形できるようになります。ディラー氏のグループは、硬磁性材料の向きを層ごとにプログラムして、異なる磁化を持つデバイスを作成するための派生的なデジタル光処理 (DLP) 印刷技術を提案しました。印刷されたジグザグバネとムカデは、それぞれ調整可能な光学フレームと柔らかい這うロボットとして使用できます (図 6b)。さらに、主に TPP 技術を使用して構築されたマイクロメートル規模の磁気応答デバイスも研究の注目を集めています。 Dong らは TPP を使用してハイドロゲル内に 3D マイクロスイマーを構築しました。これは神経細胞の標的送達と分化に使用できます。これらのマイクロスイマーは、細胞送達後に高い生体適合性と生分解性を示しました（図6c）。注目すべきことに、同様の磁気応答性マイクロロボットが細胞毒性試験用に製造されています。単一の磁気応答マイクロデバイスに加えて、複数の磁気応答マイクロデバイスを含むマイクロアクチュエータネットワークも TPP テクノロジーを通じて構築できます。図 6d は、磁性微粒子とハイドロゲル接続で構成されるマイクロアクチュエータネットワークを示しています。結論として、マイクロアクチュエータネットワークは 2 次元から 3 次元への変形が可能であり、組織工学や創傷治癒における能動的な形状変形に使用できます。

図6 磁気応答性ハイドロゲルに基づく光印刷可能な微細構造
【電気応答性ハイドロゲル】
電場は、ハイドロゲルの形状変形を引き起こすために使用できる、広く使用されている励起源です。このメカニズムは、これらのハイドロゲル内のポリマー鎖が多数のイオン基を運ぶというものです。両側に電圧をかけると、ハイドロゲル内の荷電イオンと対イオンが電気泳動力の作用により反対方向に移動します。この状況により、ハイドロゲル内部にイオン濃度勾配が形成され、ハイドロゲルの浸透圧が異なります。浸透圧の差により、ハイドロゲルは異なる程度に膨張し、最終的には曲がったり変形したりします。 DLP 技術で作られたヒューマノイドマイクロロボットは双方向の動きを実現でき、電界駆動による歩行動作も可能になります (図 7a を参照)。イオンの移動に加えて、バイオハイドロゲルの電界誘起収縮も作動モードとして考えられます。骨格筋は電気刺激に反応して収縮し、電力を供給することができるため、骨格筋細胞を搭載したハイドロゲルバイオロボットの構築は、標的薬物送達、バイオセンサー、薬物スクリーニングプラットフォームの候補となります。図 7b に示すように、研究者は SLA 3D プリントを使用して、電気応答性ハイドロゲルバイオロボットの幾何学的設計と材料特性を最適化しました。電界はバイオロボットの筋肉バンドの細胞の収縮を引き起こし、最大速度約 156 µm/s の正味変位を生み出しました。

図7 電気的および機械的に応答するハイドロゲルに基づく写真印刷ハイドロゲル
【光印刷マイクロデバイスの機能】
光ベースの 3D 印刷技術により、高精度かつ任意の形状の 3 次元刺激応答デバイスの構築が可能になります。印刷方法とスマート材料の開発における継続的な取り組みにより、刺激に応答するハイドロゲルベースのマイクロデバイスの科学および工学への応用が現実のものとなりました。この記事では、貨物操作、標的薬物および細胞送達、アクティブスキャフォールド、環境センシング、および調整可能な光学系のための刺激応答性マイクロデバイスに焦点を当てています。刺激応答性ハイドロゲルから印刷されたマイクロアクチュエータは、さまざまなスケール（マイクロメートルからセンチメートルまで）で貨物を操作できます。硬い物質を操作できるだけでなく、細胞や精子などの柔らかい生物学的物質をつかんで移動させることもできます。 3D プリントされた温度応答性グリッパーは、インテリジェントに制御された液体温度下で中空ケージを掴んで輸送することを可能にします。液体の温度が LCST を下回ると、グリッパーは 7 秒以内に閉じ、約 10 mm の貨物をつかみます (図 8a)。外部磁場下で貨物を掴んで輸送できる有線グリッパーのほかに、磁気応答性ハイドロゲルをベースにしたワイヤレスグリッパーも製造できます (図 8b)。柔軟な磁場制御により、磁気グリッパーは商品を掴み、障害物を乗り越えることができます。特に、マイクロデバイスにとって、マイクロ貨物の取り扱いは課題です。 TPP Technologies が開発した刺激応答型マイクロアクチュエータにより、微粒子や細胞などの微小な貨物を制御された方法で拾い上げ、移動させることができます。張氏のチームは、直径10マイクロメートルまでの微粒子をつかむために使用できるpH応答性ハイドロゲルベースのマイクロアクチュエーターを開発した。顕微鏡と走査型電子顕微鏡の画像は、マイクロアクチュエータによって達成される把持プロセスを示しています (図 8c)。さらに、ウー氏のチームは、pH 応答性ハイドロゲルマイクログリッパーを製造するための動的ベッセルビーム TPP 処理方法を提案しました。これらのグリッパーは神経幹細胞 (NSC) をその場で捕捉することができます (図 8d)。さらに、Ma らは、マイクロ流体チップを使用してチップ上に 2 つの感光性材料を連続的に製造するオンチップ TPP 技術を提案しました。マイクロスケールで人工筋骨格系が製造され、プラットフォーム上で微粒子を柔軟に固定して移動できるようになりました (図 8e)。貨物の把持と輸送に加えて、写真印刷されたハイドロゲルマイクロロボットは、標的免疫療法への応用の可能性として、マクロファージの免疫能力の調節にも使用できます。
図8 刺激応答装置に基づく貨物操作
【標的薬物・細胞送達】

ハイドロゲルベースの医療用ロボットは、高い生体適合性とマイクロナノ充填能力を備えているため、オンデマンド治療や細胞移植のために薬剤や細胞を充填するのに適しています。ハイドロゲルにはナノ多孔質ネットワークが含まれているため、薬物分子は水分子とともにこれらの多孔質ネットワーク内に保存できます。医療用ロボットは標的部位に到達すると刺激を受けて収縮し、薬剤分子を絞り出して正確な薬剤送達を実現します。シッティ氏の研究グループは、外部光刺激を利用して化学療法薬ドキソルビシン（DOX）を必要に応じて積極的に放出できる、直径6μm、長さ20μmの二重らせんマイクロロボットを提案した。 30分間紫外線にさらした後、蛍光強度が大幅に減少し、DOXが切断され、マイクロロボットハイドロゲルネットワークから放出されたことが示されました（図9a）。さらに、刺激に反応するマイクロロボットの形状切り替えによって、正確な薬剤放出を実現できます。 Xin らは、磁場が動きを制御し、pH 値が魚の口の形の切り替えを制御する、二重の磁気 pH 応答性ハイドロゲルを使用して魚の形をしたマイクロロボットを製作しました。マイクロロボットは、腫瘍細胞治療のために魚の口を開けて、必要に応じて人工の微小毛細血管に薬物分子を放出します（図9b）。

図9 刺激応答デバイスに基づく標的薬物および細胞送達
【概要と展望】
要約すると、次世代のマイクロデバイスの開発では、ロボット工学、チップ研究所、センサー、光学などの分野でも幅広い応用の見通しを持つインテリジェントマイクロデバイスが優先されます。スマートマイクロデバイスは、工学、材料科学、機械工学、ロボット工学、光学、生物医学が交差する新興分野です。生体内で治療機能を発揮できる応答性の高いマイクロロボットや、複雑な動作条件下で調整可能な光学デバイスを実現するには、学界と産業界のさまざまな分野の多様な専門知識を持つ研究者間の緊密な協力が必要です。

ソース：
https://link.springer.com/article/10.1007/s42242-024-00295-1

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