「人間の耳を持つマウス」から「3Dプリント」まで、生きた印刷はどこまで進んでいるのか？

出典: ヘルスワールド

つい最近、日本政府は人類と動物のハイブリッド胚実験を初めて承認し、世界に衝撃を与えました。これは、人類と動物のハイブリッド実験が承認されたのも世界初でした。

（ネイチャー誌がこの件について報道）
今回、ヒト動物ハイブリッドの培養を認可された研究者は、東京大学医科学研究所の中内啓光教授だ。同教授は対外的に「ヒト動物ハイブリッドの培養の最終目標は、これらの動物に人間に適した臓器を成長させ、臓器移植のドナーとして利用してもらうことで、現在の移植臓器不足を解消することだ」と宣言した。

人間と動物のハイブリッド胚に関する倫理的問題は言うまでもなく、現在の臓器移植問題は他の手段で解決できないのでしょうか?

1. ネズミの耳
1997年、背中に人間の耳が生えたネズミが世界に衝撃を与えた。世界に衝撃を与えたのは、中国人がSF映画のモンスターを現実のものにしたことではなく、人間の耳を持つマウスの出現が、臓器に欠陥のある無数の患者に健康を取り戻す希望をもたらしたことだ。羊のクローン作成と同様に、これは生物学における画期的な出来事です。

（インターネットからの写真）
2001年、この「背中に人間の耳」を持つネズミは、北京で開催された国家「863」計画15周年記念成果展でデビューし、有名になりました。この「人間の耳を持つマウス」は、上海交通大学の教授であり、上海交通大学付属第九人民病院の副院長である曹一林氏によって飼育された。

このような人間の耳を持つマウスを作成するために、曹一林教授は異種関節軟骨を使用し、組織工学によって人間の形をした耳介軟骨を構築し、それをヌードマウスの皮下に移植しました。まず、分解性素材で耳の形をした型を作り、それをポリ乳酸（PLA）溶液に浸して強度を高め、耳介支持材を作ります。細胞は足場上で増殖・成長し、その後足場材料に接種されます。1～2 週間の体外培養後、ヌードマウスの背中に切開を加え、「人間の耳」を移植します。その後、「人間の耳」のステントは自然に分解して消え、マウスの背中で「成長」します。

2. 3Dプリントされた人間の耳の臨床試験が成功<br /> 20年後、人間の耳を持つマウスが徐々に人々の目から消えていった頃、2017年5月、国立組織工学センターの曹一林氏と郭淑忠氏らのチームがバイオプリントした耳介軟骨が、北京大学国際病院で臨床試験を無事完了した。この実験の成功は、我が国の耳鼻咽喉科の分野におけるバイオプリンティング臓器技術の急速な発展を示すものです。バイオプリンティングは、組織工学の段階的な成熟も示しています。

（写真提供：孫建軍教授の基調講演）
3. 奇跡を起こす組織工学<br /> 人間の耳のマウスとバイオプリンティング技術はどちらも「組織工学」と「再生医療」のカテゴリーに属し、1987年に中国系アメリカ人の馮元珍の提案に基づいて米国国立科学財団によって正式に提案された。これは、生命科学の知識と技術を組み合わせた工学の応用を指し、正常および/または病的な状態における人体の構造と機能、およびそれらの相互関係を調査し、組織機能を回復、維持、改善するための生物学的代替物を研究します。 1990年代には、多くの国が組織工学研究に注目し始めました。中国の組織工学研究は1994年に始まり、1998年に「in situ組織工学」の概念が提案されました。 21 世紀までに、組織工学研究は急速に発展し、いくつかの製品が臨床現場で使用されています。

1. 組織工学の3つの要素
1. 種子細胞:体外または体内で培養され、増殖して特定の組織や臓器に分化することができます。

種子細胞には、体細胞、胚性幹細胞、成体幹細胞が含まれます。その中で、体細胞は供給源が限られており、増幅効率が低く、継代数が少なく、変異しやすいという問題があります。胚性幹細胞は単一細胞に分化誘導することができず、同種幹細胞は依然として免疫拒絶反応を起こします。成体幹細胞にはMSC、NSC、HSCがあり、これらは大量に増殖しやすく、多方向への分化能を有します。

シード細胞は一般に、自己組織、同種組織、または異種組織細胞から得られますが、自己組織が第一選択肢となります。

2. 生体材料:天然または合成のいずれであっても、優れたスキャフォールドは、生体適合性、吸収性、可塑性、表面化学特性、細胞接着と成長を促進する表面微細構造を備え、さまざまな細胞組織の再生速度に応じて分解速度を調整できる必要があります。

3. 調節因子：種子細胞の方向性のある増殖、分化、および目的の組織や器官への構築を促進または誘導します。

（II）主要技術：
1.3Dプリント:
（１）体外構築：細胞と生物学的足場を体外で３Ｄ培養し、体内移植用の完全な新しい組織や臓器を形成する。
（２）生体内構築：最初に体外で培養された組織や臓器を移植し、生体内で培養を継続し、生体材料が生体内で分解される。
（３）原位置構築：複合足場システムを体内に直接移植し、シード細胞を局所的に動員して原位置で組織を構築します。

2. 回転細胞培養リアクター（RCSS）：マイクロキャリア技術を使用して大規模な細胞増殖を行う新しい培養システム。このシステムは、NASAの宇宙微小重力効果のシミュレーションに基づいて設計されており、マイクロキャリアを使用した大規模な細胞培養だけでなく、細胞と足場を培養して3次元空間複合体を形成するためにも使用できます。これまでに約100種類の細胞の培養に成功しています。

3. インサイチュー組織工学：組織工学の基本原理と技術を用いて、特定の方法により欠陥組織内の局所成体幹細胞と体細胞の方向性のある移動、増殖、分化を誘導し、細胞外マトリックスを統合して新しい組織を形成することを指します。

技術的利点: 生体内の微小環境を活用し、マトリックスを正確に制御して欠損部位の種子細胞に栄養を与え、従来の体外培養による増殖や誘導分化の汚染や継代変動の問題を回避し、組織血管新生の再構築を促進し、種子細胞の栄養源を効果的に最適化し、従来の移植における局所虚血や低酸素症による細胞死を回避します。適用範囲は、粘膜上皮や骨などの細胞再生能力の強い組織、複雑な解剖学的構造と多様な組織構成を持つ臓器、耳、鼻、喉、消化管などの空気を含む構造の組織損傷などです。

4. 耳鼻科組織工学の開発<br /> 耳組織の解剖学的構造は複雑で、組織成分は多様です。基本的な骨組みは骨と軟骨組織によって形成され、外部との連絡が多く、多数の気洞腔を含み、粘膜上皮で覆われています。欠損組織の量が少なく（耳小骨、耳介欠損、骨膜）、体重支持や荷重支持などの物理的要件は比較的低いです。

耳の組織の構造が異なると、構築するには異なる技術モデルが必要になります。
1. 耳介軟骨の構造：
耳介の変形や欠損は、先天性小耳症、外傷、炎症など、さまざまな原因で発生する可能性があります。耳介再建手術には、まだいくつかの課題が残っています。耳介軟骨の再建には、多孔質の耳介形状の生体材料の準備、体外での軟骨細胞の培養、そしてそれを体内に移植して血管が発達した新しい軟骨を形成することが必要です。

1997年、曹一林教授ら[1]は、ポリグリコール酸を足場材料として使用し、ウシの関節軟骨細胞を接種して、免疫拒絶能のないマウスで正確なヒトの耳の形態を持つ軟骨を形成しました。研究では、分解可能な三次元スキャフォールド上に播種され、体内に移植された軟骨細胞が新しい軟骨組織を形成できることが示されています。これらの研究は、耳介の修復に組織工学技術を応用するための貴重な実験データを提供します。

（II）乳様突起気室の構築：
乳様突起気胞は、ガス交換、物質分泌、老廃物の排出、中耳腔の換気維持の役割を果たします。乳様突起粘膜の表面には毛細血管網が豊富に存在し、乳様突起腔はガス貯蔵機能だけでなく、肺胞のようにガス交換の役割も果たしている[2]。

乳突骨気胞再建の手順は、多孔質の足場材料（コラーゲン/ゲルコーティング + HA）の準備、生体材料の走査型電子顕微鏡による観察、根治的乳突骨切除後の手術腔への移植、および次回のフォローアップ中に材料の表面を新しい粘膜で覆うことによる新しい乳突骨気胞の形成です。

（III）骨膜組織の構築：
鼓膜穿孔は主に慢性化膿性中耳炎や外傷により引き起こされ、現在、臨床現場では鼓室形成術が治療によく用いられています。移植材料は主に自家組織または加工された同種組織です。修復成功率は高いものの、正常組織を犠牲にして二次的外傷を引き起こす、材料の供給源が限られていて繰り返し入手できない、同種組織に対する免疫拒絶反応など、克服できない制限があります。

組織工学では、皮膚線維芽細胞と皮膚ケラチノサイトをコラーゲンキトサン混合膜に追加して、TE 強化鼓膜を in vitro で構築できます。

（IV）耳小骨の構造：
耳小骨欠損の修復にはさまざまな材料が使用されますが、それぞれに欠点があります。同種または異種の材料はしばしば体内での拒絶反応を引き起こし、自己材料は採取時に体にダメージを与えるだけでなく、体内で破壊され吸収され、長期的には不満足な影響をもたらす可能性があります[3]。

組織工学技術の発展により、自己組織幹細胞の原位置移動、分解制御可能な組織工学スキャフォールド、画像再構成＋データ変換＋材料蓄積、骨形成を誘導するための生体内移植など、耳小骨欠損の再建に新たなアイデアと可能性がもたらされました。

（V）上皮組織の構築：
現在、組織工学による皮膚の研究は急速に進んでおり、ニュージーランドウサギの外耳道壁の全層皮膚モデルの確立は、臨床研究に新たなアイデアと基礎を提供しています。

3次元（3D）プリンティングは、今日の科学研究やビジネス界でも注目の話題であり、第3次産業革命や製造業にとって新たなブレークスルーポイントになると考えられています。人間の臓器のプリントはコンセプト株として宣伝され、数え切れないほどの人々の注目を集めています。しかし、臓器の 3D プリントはまだ初期段階にあり、やるべきことはたくさんあります。特に、複雑な臓器の印刷には大きな困難と課題が伴います[4]。

（写真提供：Tuchong Creative）
3D プリントの医療用途は「3 つのレベル」に分かれています。第 1 レベルは、金属やプラスチックなどの非生体組織材料を使用したカスタマイズされた義肢、耳小骨、歯科、整形外科用インプラント、補聴器シェルなどです。中間レベルは、上皮組織、血管組織、軟骨組織などの単一細胞のプリントです。

最上位レベルは、人工肝臓、人工心臓、その他の人工臓器の 3D プリントであり、組織および臓器の培養プロセス中に 3 次元構造を完成させ、事前に設計された空間配置に従って細胞の成長を計画します。医療分野における3Dプリントの応用はますます広がり、将来的には「低侵襲手術＋生体プリント」という新しいモデルが期待できると考えています。

（写真提供：孫建軍教授の基調講演）
参考文献:

[1] Cao Y, Vacanti JP, Paige KE, et al. ポリマー細胞構造を利用した軟骨細胞の移植によるヒト耳の形状の組織工学軟骨の作製[J]. Plast Reconstr Surg, 1997, 100(2):297-302. 議論303-294。

[2] 山本裕之. 子豚の中耳粘膜を介したガス交換機能：正常耳と炎症耳の比較研究[J]. Acta Otolaryngol, 1999, 119(1):72-77.

[3] Li Xuesheng、Sun Jianjun. 耳鼻咽喉科における組織工学技術の研究の進歩[J]. 山東大学耳鼻咽喉科眼科雑誌、2009年、03: 30-33。

[4] 王嘉陰、Chai Lei、Liu Libiao、Zhao Xinru、Xu Yufan、Zhou Xinwei、Zhang Weiming、Wang Xiaohong。人間の臓器の3Dプリントにおける最近の進歩[J]。機械工学ジャーナル、2014年、23:119-127。

本記事は、海軍総合病院人民解放軍耳鼻咽喉科・頭頸部外科センター主任専門家の孫建軍教授が「2019年中国耳鼻咽喉科・頭頸部外科学術シンポジウム中部中国サミットフォーラム」で行った基調講演と上記文献に基づいています。一部の写真と文章はインターネットからのものです。権利侵害がある場合は、削除するようご連絡ください。

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