3D腫瘍モデリングの革新的な技術

出典: EngineeringForLife

現在、腫瘍微小環境における組織特性や細胞間相互作用をシミュレートできる 3D in vitro 腫瘍モデルが徐々に研究のホットスポットになりつつあります。ハイドロゲルは、親水性ポリマーネットワークが 3D 構造に架橋されたもので、水を吸収して膨張し、細胞の成長と細胞間相互作用を促進する能力があるため、注目を集めています。メタクリロイルゼラチン (GelMA) ハイドロゲルは、その機械的調整能力と優れた生体適合性により大きな関心を集めています。

この号の EFL では、2024 年 5 月 16 日に Materials Today Chemistry 誌に掲載されたレビュー「GelMA ハイドロゲル: 3D 腫瘍モデリングにおける画期的な発明」について解説します。この記事では、GelMA ハイドロゲルを使用して 3D 腫瘍モデルを構築する方法の最新の進歩に焦点を当てています。さらに、GelMA ハイドロゲルの将来の開発方向についての洞察も提供します。

腫瘍は人間の生命と健康を脅かす主要な病気の一つです。現在、一般的に使用されている腫瘍治療法は主に手術、化学療法、放射線療法、標的療法などですが、治療期間が長くなるにつれて、腫瘍は薬剤耐性や再発を起こしやすくなり、臨床治療に深刻な課題をもたらします。したがって、腫瘍微小環境 (TME) を正確に再現し、腫瘍発達の根本的なメカニズムを研究し、薬物スクリーニングを容易にすることができる 3D 体外腫瘍モデルの開発が緊急に必要とされています。生体細胞印刷または 3D バイオプリンティングは、組織工学と再生に革命をもたらした新興技術であり、3D バイオプリンティングの基本的な焦点は、バイオインクを使用して再現可能な 3D スキャフォールドを一貫して生成する能力にあります。 GelMA ハイドロゲルは、ECM と同様に水分含有量が高く、多孔質構造をしており、細胞の活動に重要な役割を果たすことができます。3D バイオプリンティングで広く使用されています。

3D腫瘍の直接構築におけるGelMAハイドロゲルの応用<br /> GelMA ハイドロゲルに腫瘍細胞を封入することで、3D 腫瘍モデルを直接構築し、腫瘍発達のメカニズムを調査することができます。近年、in vitro 肝がんモデルと肝臓チップが注目され、動物モデルの潜在的な代替手段となっています。一部の研究者は、高スループットのマイクロポーラス技術を使用して肝臓スフェロイドを形成し、肝細胞の生存率を研究し (図 1A)、光架橋 GelMA ハイドロゲルに HepG2/C3A 細胞をカプセル化し、バイオプリンティングを使用して大量の肝臓モデルを迅速に構築し、肝細胞をカプセル化するハイドロゲル外層の厚さを正確に調整して、長期毒性評価を容易にしています (図 1B)。

図 1 体外肝癌モデル一部の研究者は、GelMA/マトリゲルを ECM スキャフォールドとして使用し、MG-63 骨肉腫細胞を充填し、液体浸潤技術によって高密度の骨肉腫細胞凝集体の生成を達成しました (図 2A-B)。 GelMA、メタクリロイルヒアルロン酸（HAMA）、および細胞を混合して前駆体溶液を得、これを鋳型に注入し、紫外線を使用して光架橋して細胞を含んだ組織を得ました（図2C-D）。さらに、Peela らは、GelMA ハイドロゲルと組み合わせた特殊な 2 段階フォトリソグラフィー技術を使用して、乳房 TME モデルを構築しました。

図2 試験管内骨肉腫モデル
3D バイオプリンティング GelMA に基づく腫瘍スキャフォールド<br /> 新たな付加製造技術として、3D バイオプリンティングは腫瘍モデルを構築するための強力なツールです。 GelMA ハイドロゲルが示す優れた生体活性特性により、3D バイオプリンティングに適したバイオインクとなり、腫瘍モデルをより正確に複製およびシミュレートするのに役立ちます。 Huang らは、ジェットベースの印刷により 3D 膵管腺癌 (PDAC) 微小組織を作製しました。ヒト膵臓癌細胞株 (BxPC-3) と正常ヒト皮膚線維芽細胞を GelMA 溶液に封入して印刷しました (図 3A)。ゲムシタビン溶液に対する薬剤耐性をテストしました (図 3B)。結果は、共培養された腫瘍微小組織が単独モデルよりも優れた薬剤耐性を示したことを示しました。 Zhang らは、GelMA ハイドロゲル (図 3C) をベースにした PDAC 腫瘍モデルを設計し、このモデルが明らかな毒性がなく、生体内研究に適していることを発見しました。マトリックスの剛性が高いと、PDAC の進行と免疫抑制が著しく促進される可能性があります (図 3D)。 Heinrich らは、3D バイオプリンティングを通じて細胞間相互作用を調査するための新しい神経膠芽腫モデルを開発しました (図 3E)。

図3 PDACモデルと神経膠芽腫モデル
GelMAベースのハイドロゲルの高スループット癌治療薬スクリーニングへの応用
GelMA ハイドロゲルは、安定した性能と柔軟な成形方法を備えており、腫瘍モデルを正確に構築できます。GelMA を使用して 3D 腫瘍モデルを構築すると、ECM の物理的および化学的特性と、薬物分子の拡散に対する外部細胞のバリア効果を再現できます。そのため、GelMA ベースの腫瘍モデルは、薬物評価結果の信頼性を確保するために、ハイスループット薬物スクリーニングの分野でよく使用されます。 Antunes らは、化学療法薬の細胞毒性スクリーニングのために、前立腺癌の骨転移の細胞異質性と ECM 微小環境を模倣した転移性前立腺癌の新しい 3D モデルを作成しました (図 4A-B)。他の研究では、マイクロモールディング技術を使用して、異なる架橋度の GelMA ハイドロゲルを調製し、調整可能な剛性を持つマトリックス細胞搭載マイクロポーラスアレイを作成し、マトリックスと癌の相互作用と ECM の剛性の間に有意な相関関係があることを強調しました (図 4C)。 Wu らは、前臨床薬物スクリーニング用に血管支持腫瘍を生成する統合エンジニアリングシステムを報告しました。結果は、血管関連TMEが薬物スクリーニング実験において顕著な耐性を示したことを示しました。

図4 薬剤スクリーニングのためのin vitro腫瘍モデル
改良GelMAベースのハイドロゲルの腫瘍構築と治療への応用
GelMA は、注入性、優れた生体適合性、バイオ 3D プリンティングとの適合性により、多機能ハイドロゲルの開発における重要な基本材料と見なされています。しかし、単一の非機能化ポリマーでは、複雑な in vitro 構造の多面的なニーズを完全に満たすことは困難です。したがって、GelMA の改変は、バイオメディカルや組織工学におけるその応用を拡大するために重要です。 Zhangらは、腫瘍の化学療法、光熱療法、および光力学療法のための新しいタイプのハイドロゲル微粒子を提案しました。マイクロ流体技術により、インドシアニングリーン（ICG）がGelMAハイドロゲルに封入されました（図5A）。近赤外線照射処理後、腫瘍の増殖は効果的に抑制されました（図5B）。 Bova らは、Pluronic F-127 (PLU) を使用してハイドロゲルを改質し、内部多孔性を高めました。これにより、細胞の 3 次元成長に有益となり、高い細胞生存率が維持されました (図 5C)。 Yi らは、ポリエチレンオキシド水溶液と GelMA を混合して、階層的な微多孔性細胞含有ハイドロゲル構造を調製しました。この方法で生成されたバイオインクは汎用性が広く、押し出し印刷やデジタルレーザー印刷に使用できます (図 5D)。

図 5 改良 GelMA ベースハイドロゲルの応用要約すると、GelMA ハイドロゲルは、優れた生体適合性、機械的特性、光硬化性により、組織工学の分野で広く使用されています。今後は、ハイドロゲルの生体工学特性を最適化し、腫瘍の状態をより現実的にシミュレートし、成形プロセスを簡素化し、複雑な構造のGelMAハイドロゲルプラットフォームを構築して、腫瘍内部の細胞の挙動とメカニズムを明らかにするための新技術をさらに探求する必要があります。さらに、GelMA ハイドロゲルは、さまざまなナノ材料と組み合わせて共有結合-非共有結合ハイブリッドプラットフォームを形成することもでき、低い機械的剛性、低い熱安定性、急速な劣化などの制限を克服し、腫瘍研究、組織工学などの分野での応用を拡大します。

ソース：
https://www.sciencedirect.com/sc ... 24002179?via%3Dihub

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