スタンフォード大学、ネイチャーレビューバイオエンジニアリング、オルガノイドバイオプリンティング

出典: EngineeringForLife

臓器の特殊な構造と機能を再現するための複雑な人間の組織のバイオファブリケーションには、工学的制御と固有の自己組織化の組み合わせが必要です。オルガノイドバイオプリンティングは、オルガノイドまたはオルガノイド形成細胞の配置を空間的に制御して多細胞 3D 構造を製造できる付加製造方法で構成されています。特に、バイオプリンティングは、構成要素の構造と生理機能を維持しながら、印刷された細胞または組織の空間的な位置を制御するために使用できます。このレビューでは、サラ・C・ハイルスホーンとスタンフォード大学のチームが、バイオプリンティング法と組織工学の新たな統合について議論します。バイオプリンティングでは一般的に「材料」インクのパターン化が行われるため、この記事では細胞とオルガノイドを生体材料として説明し、そのような生体材料をバイオファブリケーション技術でどのように操作できるかについて説明します。この記事では、スフェロイド、オルガノイド、またはオルガノイド形成細胞がバイオインクを構成する連続バイオプリンティング手法に焦点を当てています。最後に、バイオプリンティング手法とオルガノイド技術を組み合わせることで、疾患の人工組織モデルの開発がどのように可能になるかについて説明します。

関連研究内容は、2024年12月16日に「オルガノイドバイオプリンティング：細胞から機能的組織へ」というタイトルでNature Reviews Bioengineeringに掲載されました。

要点:

（１）オルガノイドは、生体内のヒト組織特異的表現型を再現するように設計された試験管内モデルシステムである。

（２）オルガノイド形成細胞、オルガノイド、オルガノイド懸濁液、融合オルガノイドはすべて「生体材料」とみなすことができ、材料ベースのバイオ製造アプローチに直接使用できることを示しています。

（３）オルガノイドバイオプリンティングとは、オルガノイドまたはオルガノイド形成細胞の３Ｄ配置を空間的に制御し、人工組織の関連性、再現性、複雑性を高める付加製造方法を指します。

（4）オルガノイドバイオプリンティングは、ヒトの発達や疾患をシミュレートし、創薬を標準化し、臨床使用のためのヒト組織のバイオ製造を行う可能性を秘めている。

図 1 バイオプリンティングに使用される生体材料は、細胞培養培地に可溶性モルフォゲンを添加して生体内で受信されるニッチシグナルを模倣することにより、オルガノイドの形成を開始します。オルガノイドは通常、一次組織幹細胞または多能性幹細胞 (PSC) から派生しますが、場合によっては分化した細胞型の自己組織化によって出現することもあります (図 1a)。バイオプリンティング用に予め形成されたオルガノイドを準備する際には、いくつかの主要な要素を考慮する必要があります (図 1b)。まず、複雑な人工組織の再現可能なバイオファブリケーションを可能にするために、印刷された個々のオルガノイドはサイズと形態が一貫している必要があります。第二に、オルガノイドの生産は容易に拡張可能でなければなりません。第三に、ハイドロゲルマトリックスで培養されたオルガノイドは、オルガノイドの忠実性を損なうことなく放出されなければなりません。最後に、個々のオルガノイドを操作するためのバイオプリンティング方法を開発または選択する際には、さまざまなオルガノイドの機械的特性を理解することが不可欠です。オルガノイド懸濁液とは、液体媒体中に微細な不溶性粒子が分散しているコロイド懸濁液に似た、液体物質中のオルガノイドの粘性混合物を指します (図 1c)。オルガノイド懸濁液のレオロジー特性は、オルガノイド懸濁液の密度と周囲の流体の機械的特性に依存します。多細胞集合体の融合は、同じ接着分子を発現する細胞は互いに結合する傾向があるという差別的接着仮説に基づいています。融合の最初の実証はスフェロイドで行われましたが、「アセンブロイド」という用語は、異なるタイプのオルガノイドを単一の 3D 構造に融合するプロセスを説明するために使用されました (図 1d)。
図2 オルガノイドバイオプリンティング法オルガノイド形成細胞をバイオインクとして使用すると、オルガノイド形成細胞の局所的な自己組織化と分化の可能性を利用して臓器の形成と融合が起こります（図2a）。例えば、腸の幹細胞を円筒形にバイオプリントすることで、細胞が中空の内腔と生体内のような陰窩および絨毛構造を持つ腸管のような構造を形成することが可能になりました。代替アプローチとして、個別に懸濁した細胞を使用する代わりに、PSC 凝集体またはオルガノイド構造をバイオインクとして使用すると、各自己組織化ビルディングブロック内の細胞密度、細胞タイプの多様性、および細胞構造を維持できます (図 2b)。ピックアンドプレースバイオプリンティングでは、特定の個々のオルガノイドまたはスフェロイドを選択し、通常は支持足場内の正確な位置に配置することができます (図 2c)。体積バイオプリンティングでは、光硬化性インクが回転シリンダー内に配置され、目的の構造の一連の 2D 光パターンによって照射される UV 光または可視光によって架橋されます。これにより、複数の角度から同時に全体を照らし、体積測定法で 3D 構造を製造することが可能になります (図 2d)。 SWIFT (Sacrificially Written Functional Tissue) は、オルガノイドと ECM 材料 (マトリゲルとコラーゲン) のスラリーをサポート浴として使用し、そこに犠牲インクを印刷して灌流可能なチャネルを作成します (図 2e)。

図 3 オルガノイドバイオプリンティングへの応用オルガノイドは最小限の制御で自己組織化および組み立てられ、再現性が限られた異種組織を生成します。対照的に、バイオプリンティングは空間的な配置を正確に制御できますが、従来のバイオプリンティングは主に外部パターンに依存して細胞を組織化しますが、細胞自体の自己組織化能力は限られています。バイオプリント可能な生体材料としてオルガノイド構成要素を使用することで、バイオプリントの空間精度とオルガノイド構造の固有の自己組織化を組み合わせて、工学的制御を実現できます。いくつかのオルガノイドバイオプリンティングアプローチは成功しています。最終的に、オルガノイドバイオプリンティングは、再生医療から基礎研究、個別化された疾患モデルに至るまで、複雑な 3D 組織を設計する上で大きな可能性を秘めています (図 3)。しかし、組織模倣の複雑さを実現しながら、オルガノイドバイオプリンティングの再現性と拡張性をさらに拡大するには、まだ開発の余地があります。これらの課題を克服することで、オルガノイドバイオプリンティングの有用性がさらに拡大し、製薬業界における新薬の発見と開発が促進されることが期待されます。

全文の要約<br /> このレビューでは、生体材料としてのオルガノイドとオルガノイド形成細胞について説明し、次にオルガノイド構成要素のバイオインクとしての使用について説明し、最後にオルガノイドのバイオプリンティングに使用できるさまざまなサポート浴について説明します。これまでオルガノイドバイオプリンティングの例はほとんどありませんが、スフェロイドバイオプリンティングの基本的な工学原理の多くはオルガノイドバイオプリンティングの原理と同じです。したがって、議論はスフェロイドの印刷まで拡張され、将来複雑な組織を設計するために一緒に使用できるオルガノイド生物学とバイオプリンティング技術の最近の進歩について説明します。最後に、オルガノイドバイオプリンティングのさらなる発展を促す可能性のある将来の方向性が想定されます。

ソース：
https://doi.org/10.1038/s44222-024-00268-0

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