徐々に商品化！バイオプリンティング技術、材料、アプリケーション、主要メーカー

徐々に商品化！バイオプリンティング技術、材料、アプリケーション、主要メーカー
はじめに: 過去 10 年間で、3D バイオプリンティングはますます普及し、学術研究に特化した 3D バイオプリンティング システムから商業分野へと拡大しました。現在、バイオプリンティングシステムのハードウェア機能は継続的に向上しており、商業化と材料の標準化に向けた明確な傾向があります。バイオプリンティング業界のあらゆる側面が繁栄し、革新を続け、市場でニッチな市場を切り開いていると言えます。



3Dバイオプリンティング市場の背景
2013年、ユトレヒト大学のジョス・マルダ教授はバイオプリンティングに関する初の夏期講座を主催し、ユトレヒトの研究者は他の主要センター（ボストンのハーバード大学ヴィース研究所、韓国の浦項工科大学など）とともにバイオプリンティングのイノベーションの最前線に立ってきました。 2022年2月、同研究グループは初めて体積バイオプリンティングを使用して機能的な肝臓組織のモデルを作成し、複雑な臓器や再生組織の3Dプリントの実現可能性を実証しました。トレストル・バイオセラピューティクス社は、ハーバード大学ワイス研究所のジェニファー・ルイス教授が過去10年間にわたって行った研究に基づいて、腎臓組織移植を商品化しています。従来の付加製造のリーダー企業の 1 つである 3D Systems も、バイオプリンティング ハードウェア (Allevi の買収による)、バイオインク (collPlant との提携による)、およびアプリケーション (主に肺組織、United Therapeutics との提携による) を通じて市場に参入しました。


△ 肝臓組織

肝臓組織と腎臓組織は、研究者がバイオプリンティングを使用して実現したより複雑な組織の一部であり、再生医療における組織移植や医薬品開発試験 (DDT) に使用できます。しかし、バイオプリント組織の開発への道のりは困難であり、犠牲者も出てきました。アンタークティック・ベアは、オルガノボが腎臓と肝臓組織のバイオプリンティングに基づく商業用バイオプリンティングのコンセプトを提案したが、製品を市場に投入できず、バイオプリンティング分野を断念する前に数百万ドルを失ったことを知りました。

バイオプリンティングは、医療や組織工学へのアプローチ方法に革命をもたらすと期待されています。これは、世界的な臓器提供者の不足に対処し、ヘルスケア業界を変革し、さまざまな病気や怪我に対する解決策を提供する可能性を秘めています。 Antarctic Bear では、さまざまな種類のバイオプリンターとバイオインクを紹介し、さまざまなバイオプリンティングのアプリケーションについて説明します。

バイオプリンティングとは何ですか?



3D バイオプリンティング (または単にバイオプリンティング) とは、機械 (3D バイオプリンター) を使用して層ごとにモデルを作成する、さまざまな付加製造およびデジタル製造方法を指します。従来の 3D プリントと同様に、バイオプリンティングでは CAD ソフトウェアで設計された 3D モデルに基づいてオブジェクトを作成します。バイオプリントされた物体（または構造）は通常、細胞と他の生体材料、およびポリマーやセラミックなどの生体適合性材料を組み合わせて作成される、人間または動物の組織のモデルです。

バイオプリンティングは、1988 年にロバート J. クレーベがインクジェット プリンターを使用して細胞を印刷したときに「正式に」導入されました。それ以来、この分野は進化を続け、新しい方法や技術が導入されてきました。当初、バイオプリンティングは学術レベルでしたが、現在ではいくつかの製品が商業化されています。過去 20 年間、研究者たちは、生体材料の印刷中に発生するストレス (摩擦、圧力、流体の粘度など) に対する生きた細胞の感受性をどのように調整するかを研究することに重点を置いてきました。

バイオプリンティングのプロセスは、産業用 AM プロセスと同様に、ツールベースまたは間接（スキャフォールドベースの印刷）と直接（スキャフォールドフリーの印刷）の 2 つの主要なカテゴリに分けられます。これら 2 つは、レーザー支援バイオプリンティングとレーザーフリー バイオプリンティングの 2 つのカテゴリにさらに分類されます。

バイオプリント構造は本質的に複数の材料で構成されており、工業製造用の 3D プリントとはまったく対照的です。さまざまな細胞タイプ、さまざまな足場と足場材料、血管新生（構造体の表面下の細胞に酸素を供給するため）、および多数の細胞外マトリックス材料はすべて、機能的なバイオプリント構造の一部になることができます。バイオプリンティングでは、細胞が発達して適応するのに時間も必要となるため、バイオプリンティングを 4D プリンティングの一種と呼ぶ人もいます。

バイオプリンティングの応用<br /> 一部の産業用付加製造は、研究および試作から商業的な最終用途アプリケーションへと進歩しています。 3D バイオプリンティングも同様の開発軌道をたどると予想されていますが、現在、バイオプリンティングで商業的な可能性を秘めたハードウェアは研究用途に重点を置いています。この研究は学術機関に限られていますが、多くの製薬会社など一部の企業も研究開発を行っています。

バイオプリンティングの最終的な目標は機能的な臓器を印刷することですが、バイオプリンティングによる複雑な臓器の製造は非常に困難であり、既存の技術や材料の能力をはるかに超えるものが必要です。バイオプリンティングのアプリケーションは現在、医薬品開発試験と食品関連製品（細胞農業）に重点を置いています。再生医療の分野では、組織移植、非細胞生体適合性および生体吸収性ポリマー、セラミックスなどに基づくインプラントを含むバイオプリンティングも存在します。

マルチマテリアリティは、すべての産業用 3D 印刷方法における主な制限の 1 つであり、体内の最も複雑な臓器は多くの異なる細胞タイプで構成されているため、組織や臓器の印刷にとってはさらに大きな障害となっています。より体積的なアプローチ（すべての面から同時に「ホログラフィック」に印刷する）が必要です。同時に、生産速度は現在の技術の最も明白な限界の 1 つです。腎臓組織と肝臓組織の生産は現在研究用途に限られており、3D プリントされた組織は 2D プリントされた組織に比べて多くの利点がありますが、真に機能的な臓器の実現にはまだまだ遠い道のりです。心臓再生（3Dプリントされた吸収性心臓弁など）や、最近では肺再生においていくつかの進歩がありました。再生医療におけるバイオプリンティングの応用を推進する主な要因の 1 つは、移植用臓器の膨大な需要です。

バイオプリンティング研究<br /> 体内のほぼすべての細胞は細胞外マトリックス (ECM) 内に存在し、生化学的および機械的シグナルを通じて互いに通信します。細胞間および細胞と ECM 間の相互作用により、組織の特異性と恒常性を維持する通信ネットワークが形成されます。 2D 細胞培養実験では、細胞が in vitro の構造的組織化と接続性を獲得できないため、細胞の形態、生存率、増殖、分化、遺伝子発現、刺激応答、薬物代謝、および全体的な細胞機能が制限されるか、損なわれる可能性があります。これらの制限により、前臨床細胞ベースの薬物および毒性スクリーニングアッセイの予測力は低くなります。 3D 細胞培養は、2D 培養と比較して、生理学的に重要な天然組織の特異性をよりよく模倣できるという証拠があります。

これは、幹細胞の分化と培養、癌生物学、薬物と毒性のスクリーニング、組織工学における 3D バイオプリンティングで特に顕著です。マトリックスベースの基質を使用せずに、懸濁細胞凝集体の培養が、より基本的な 3D モデルの一部で使用されてきました。組織の発達と形態形成を正確に予測するには、in vitro 3D モデルで in vitro 細胞挙動の要素を模倣する必要があります。さまざまな細胞タイプのニーズを満たすために、さまざまな材料と構築技術を使用して、さまざまな物理的および生物学的特性を備えた足場が開発されてきました。 3D 細胞増殖の in vitro アプリケーションでは、ECM ベースのハイドロゲル (コラーゲン、エラスチン、フィブロネクチン、ラミニン) が最も一般的に使用される材料です。

バイオプリンティング会社<br /> 創薬（薬物毒性試験）、個別化医療、組織移植などの分野におけるバイオプリンティングの極めて高い商業的価値により、3D バイオプリンティングは純粋に実験および研究分野から商業市場へと移行し、過去 5 年間で大幅に加速しました（3D プリンティング技術全般がより広く利用可能になったため）。

統計によると、現在、世界のバイオプリンティング市場で事業を展開している企業は少なくとも 135 社あります (バイオプリンティング製品の販売業者を除く)。これらの企業のうち、 38% はバイオプリンター製造業者、30% は生体材料サプライヤー、44% はバイオプリンティング研究室またはサービスプロバイダーです。企業は複数のカテゴリに該当する可能性があり、その数は今後も増加し続けることに注意してください。


△Quantum X BIOは2光子重合（2PP）をベースにしたシステムです。 CELLINK と Nanoscribe が共同で開発したこの製品は、サブミクロンの印刷解像度を可能にし、3D バイオプリンティングにおける高精度の基準を引き上げた、この種の最初の 3D バイオプリンターです。

バイオプリンターハードウェアの分野では、BICO（旧Cellink）という会社が業界の発展に重要な役割を果たしてきました。同社はバイオインクの製造と販売からスタートし、その後、低コストの押し出しバイオプリンターのラインを構築しました。最初の商用製品を発売した後、Cellink は驚異的なペースで成長し、世界中の大学でバイオプリンティング愛好家、研究者、専門家のコミュニティを形成しました。わずか数年で、同社はスウェーデンのNASDAQに上場し、米国市場に支店を開設しました。 2016 年以降、Advanced Biomatrix (生体材料) や Nanoscribe (2PP ナノ 3D 印刷ハードウェア) など、多くの企業が BICO ファミリーに加わりました。同社は現在、研究者や臨床医に、3D バイオプリンティングの生成、理解、習得を支援するテクノロジー、製品、サービスを提供しています。

Cellink のように、多くの企業がバイオプリンティング ハードウェアをベースに重要なビジネスを展開しています。システムメーカーには、ハイエンドのバイオプリンティング ハードウェア システムを最初に市場に投入したスイスの企業 RegenHU などがあります。ハードウェア市場におけるもう 1 つの主要な従来型事業者は、産業用 DLP システムの大手メーカーである EnvisionTEC です。同社は最近 Desktop Metal に買収され、ETEC/Desktop Health に社名が変更されました。 ETEC のバイオプロッターは、数十件の研究で使用されています。 Advanced Solutions は、多軸バイオプリンティング ロボット (BioAssembly Bot) と関連ソフトウェアを開発しており、GE Healthcare と販売提携を結んでいます。 Regenovo は、市場に複数のマシンを投入している中国のバイオプリンター製造の大手ブランドです。ハードウェアを中核とした低コストのソリューションを推進している企業には、Rokit や Allevi (3D Systems が買収) など、数多くの企業があります。


△EnvisionTEC 3D-Bioplotter、左から右へ、3Dバイオプロッターのメーカー、開発者、初心者シリーズ

3D Systems は、積層造形市場における長年の先駆者でありリーダーの 1 つであり、United Therapeutics との提携を通じて肺を重要な臓器バイオプリンティング アプリケーションとして追求しており、CollPlant と協力して乳房再建用の組織スキャフォールドを開発しています。また、同社は商用バイオプリンティングハードウェア事業の構築を目的としてAlleviを買収し、元Allevi最高科学責任者のTaci Pereira氏をバイオプリンティングのゼネラルマネージャーに任命した。 TandR Biofab、3Dbio、Poietis など、バイオプリンティング ハードウェア テクノロジーを開発している一部の企業は、移植可能な組織や移植片などの特定の 3D バイオプリンティング アプリケーションに重点を置いています。たとえば、韓国企業のT&R Biofabは、独自のバイオプリンティング技術を開発しただけでなく、そのプラットフォーム向けのさまざまなアプリケーションも開発しています。 T&R Biofab (組織工学と再生医療、バイオファブリケーションの略) は、いくつかの真に画期的なプロジェクトを支えてきました。



△バイオプリンティングの主要メーカーと設備

バイオプリンティング材料<br /> ポリマー、セラミック、細胞、細胞凝集体、成長因子、ハイドロゲル、足場成分、およびその他の材料の組み合わせが、バイオプリンティング インクまたはバイオインクを構成します。細胞の生存率（つまり、細胞が印刷プロセスを生き残ること）を保証するには、細胞バイオインクを慎重に取り扱う必要があります。バイオインクには、選択できるさまざまな材料が幅広く急速に拡大しており、多くの機関や企業が独自のニーズに合わせて社内で材料を製造しています。産業の発展と材料の標準化に伴い、ますます多くの市販のバイオインクが世界市場に導入されています。以下、主なバイオインク企業と材料について簡単に紹介します。

バイオプリンティング用に設計された生体材料には、幅広い用途に対応するハイドロゲル、金属、セラミック、ポリマー、複合材料、多孔質材料などがあります。最適な印刷方法は、材料の物理的特性によって異なります。たとえば、細胞は低圧環境で繁殖するため、低粘度の材料はバイオプリンティングに適しています。細孔サイズや相互接続性などの他の材料パラメータも、カプセル化されたセルに影響を及ぼす可能性があります。

一般的に、バイオプリンターのバイオプリンティングアプリケーションで使用されるすべての消耗品はバイオインクと呼ばれます。バイオインクは、純粋なハイドロゲルや足場材料と区別するために、特定の細胞を含む材料として使用されることがあります。バイオインクは典型的にはポリマーですが、セラミックや金属で作ることもできます。バイオインクはさらに、犠牲バイオインク、マトリックスベースの試薬、マトリックス ECM GAG、マトリックスプリントエンハンサー、および UV 硬化型バイオインクに分類されます。移植の場合、スキャフォールド材料は受容者自身の組織に適合するように生体適合性でなければなりません。インプラントは細胞適合性があり、細胞の成長、接着、増殖、移動を可能にする一方で、宿主に無害であり、重大な炎症や免疫拒絶反応を引き起こさないものでなければなりません。

組織工学の足場は、金属、合成ポリマー、天然ポリマーなど、ほぼあらゆる無細胞 3D プリント材料から作られています。硬組織修復代替物の機械的強度を向上させるために、通常、金属およびハイドロキシアパタイト粉末が出発材料として使用されます。



●ハイドロゲル<br /> ハイドロゲルは、細胞が 3D 環境で成長し、周囲と相互作用することを可能にするため、細胞の培養と維持を成功させるための重要なツールです。 3D モデルで培養された細胞は、細胞の生存率、形態、増殖、分化が改善され、生理学的関連性が高まります。ハイドロゲルは、大量の水を保持するポリマー鎖の大規模な三次元ネットワークで構成されており、バイオプリンティングに最適な材料となっています。アルギン酸塩、コラーゲン、ゼラチン、ゲルMA、フィブリン、ヒアルロン酸は一般的なハイドロゲル材料です。

アルギン酸は藻類由来の多糖類（高分子炭水化物分子）です。 2つの単糖の繰り返しで構成されています。架橋アルギン酸は、天然 ECM に匹敵する構造、優れた生体適合性、容易で迅速なゲル化により、3D 組織/臓器印刷に大きな可能性を秘めています。また、組織工学用途にも適しています。コラーゲンにはグリシン、プロリン、ヒドロキシプロリン残基が豊富に含まれています。コラーゲンは、多くの組織の細胞外マトリックス (ECM) で最も多く含まれるタンパク質であり、生理学的条件下で三重らせんを形成することでハイドロゲルを形成します。コラーゲンは、細胞接着を刺激する細胞相互作用性 RGD (アルギニン-グリシン-アスパラギン酸) の存在により、優れた細胞カプセル化材料としても考えられています。


△Humabiologics社のヒトコラーゲン。

変性コラーゲンはゼラチンの製造にも使用され、食品、医薬品、化粧品業界でゲル化剤として広く使用されています。フィブロネクチン、ビメンチン、ビトロネクチン、RGD ペプチドはすべてゼラチンに含まれる一般的なタンパク質であり、インテグリン受容体を介して細胞接着を誘導することができます。ゼラチンメタクリロイル (GelMA) ハイドロゲルは、許容される生物学的特性とカスタマイズ可能な物理的特性のため、多くの生物医学的目的で広く使用されてきました。 GelMA ハイドロゲルは、細胞接着およびマトリックスメタロプロテアーゼ感受性ペプチドモチーフを含んでいるため、元の ECM のいくつかの重要な特徴を厳密に反映しており、GelMA ベースのスキャフォールド内で細胞が増殖し、広がることを可能にします。ヒアルロン酸 (HA) は、ECM の線状多糖類成分から構成される生体材料です。 3D 組織/臓器印刷用途では、この材料は高い生体適合性、粘弾性、親水性、生分解性を示します。

●細胞、オルガノイド、スフェロイド<br /> 組織や臓器の印刷は、細胞の印刷に大きく依存しています。しかし、厳しい印刷条件により、利用可能なバイオインク材料が制限されます。さらに、生体材料の剛性、官能基、表面形状も細胞の挙動に影響を与えます。バイオプリンティングインクの場合、細胞は通常、組織のような環境を模倣した生分解性ハイドロゲル内に封入されます。ハイドロゲルの特性により、印刷プロセス中に発生するせん断応力から内部の細胞を保護し、幹細胞の自己複製や多系統分化能力などの生物学的機能を維持することができます。

細胞スフェロイドは、さまざまな種類の細胞から作成できる基本的な 3D モデルであり、付着細胞の凝集する性質によりスフェロイドを形成します。胚様体、マンモスフィア、腫瘍球、肝球、神経球などが球の例です。成体組織幹細胞は、体外で自己組織化 3D オルガノイドを生成することができます。オルガノイドは、細胞外マトリックス (ECM) に埋め込まれ、体外で増殖する自己組織化 3D 構造であり、発生元の臓器や進化した球体に似ています。これらは、一次組織切片、細胞株、多能性成体幹細胞、多能性胚性幹細胞 (ES 細胞)、および人工多能性幹細胞 (iPS 細胞) を含むさまざまな組織および細胞源から作成できます。

●生体吸収性ポリマー<br /> 3D バイオプリンティングでは、ポリカプロラクトン (PCL)、ポリ乳酸グリコリド (PLGA)、ポリエチレングリコール (PEG) など、さまざまな合成ポリマーが広く使用されています。細胞反応を高めるために、合成ポリマーと天然ポリマーの混合物を組み合わせることができます。 PCL は、融点が低く (59～64°C)、印刷プロセスが容易なため、マイクロ押し出しで最も広く使用されています。 PCL は非毒性で生体適合性があり、全体的に加水分解による侵食/生分解プロファイルを備えているため、分解前に構造の形状を維持することができます。 PCL は、印刷された細胞を含む構造の形状の忠実性を確保するためのサポートフレームワークとして、3D 組織や臓器の 3D 印刷で使用できる組織工学の足場材料です。


△4Dバイオマテリアルズが新素材を商品化：液体樹脂を固体3Dステントインプラントに印刷可能

●陶芸 リン酸三カルシウム (TCP)、HA/ハイドロキシアパタイト、ZrO2 (ジルコニア)、SiO2 (ケイ酸塩) などのセラミックは、優れた機械的特性、骨伝導性、骨との適合性を備えているため、骨組織工学でよく使用されます。骨組織工学に最も一般的に使用されるセラミックは、ハイドロキシアパタイト（HA、同じく HA であるヒアルロン酸と混同しないでください）です。 HA は、粉末、スラリー、顆粒など、さまざまな形で 3D バイオプリンティング技術に使用できます。 3D 印刷技術に必要な流動性は、HA をペレット化するか、他のポリマー溶液と混合することによって実現できます。粉末状の HA 粒子の凝集や細胞の封入には、液体バインダーとしてポリマー溶液がよく使用されます。 HAは人間の歯や骨に大量に含まれているため、


△セラミック材料ベータリン酸三カルシウム（β-TCP）をベースにしたスラリーであるLithaBone TCP 300を使用して3DプリントされたCMFインプラント。

バイオプリンティング技術<br /> マテリアルジェッティングは、最も初期のバイオプリンティング技術の基礎です。このアプローチは、Stratasys の PolyJet や 3D Systems の MultiJet Printing などの 3D 印刷材料噴射方法に関連しており、従来の 2D インクジェット印刷に似ています。初期のバイオプリンターは、移動する Z 軸ステージに生物学的成分をスプレーして積み重ねられた 3D レイヤーを作成する、改良された 2D インクジェット プリンターでした。現在、市場に出回っているバイオプリンターのほとんどは押し出し技術に基づいていますが、最も高度なシステムでは複数のプロセス（レーザー支援およびレーザーフリー）が統合されています。


スキャフォールドは、細胞が接着し、成長し、生理学的能力を維持できるようにする機械的サポートと物理的環境を提供します。細胞が接着、増殖、分化、細胞外マトリックスの分泌を行えるようにするには、スキャフォールドが優れた生体適合性または細胞適合性を備えている必要があります。 ECM には生理活性化合物が豊富に含まれています。一方、従来の 3D スキャフォールド製造方法では、内部の構造的特徴やトポロジーを細かく制御することができません。一方、材料押し出しからステレオリソグラフィー、さらには選択的レーザー焼結に至るまで、いくつかのポリマー付加製造技術を使用して、複雑なインターフェースの組織工学スキャフォールドを製造することができます。

しかし、スキャフォールドは間接的な方法で構造をバイオプリントするためのツールであり続けます。したがって、それらには幾何学的な制限があり、これはスキャフォールドフリーのバイオプリンティング技術によって克服することができます。生きた細胞を基板上に直接印刷すると、細胞の自然な活動によりサポート構造が自動的に生成されます。この文脈では、スキャフォールドフリーのバイオプリンティングは、バイオプリントされた構造物で複雑な血管系を生成するための実行可能な選択肢となる可能性があります。

●レーザーアシストバイオプリンティング<br /> バイオプリンティングのプロセスは、工業用 3D プリンティングと同様に、レーザーを使用して重合 (硬化) 反応を開始するものと、レーザーを使用しない (通常は熱または圧力を使用する) ものにさらに分けられます。これらは、LAB (レーザー支援バイオプリンティング) および LFB (レーザーフリーバイオプリンティング) とも呼ばれます。

直接レーザー支援バイオプリンティングでは、レーザーステレオリソグラフィー (SLA) で使用されるものと同様のレーザー源を使用して、基板上の液滴の形で生きた細胞を目的の場所に誘導します。細胞を移植した後、受容マトリックスには細胞の接着と増殖を維持するためのバイオポリマーまたは細胞培養培地が含まれます。一方、レーザー光が細胞に長時間直接接触すると、細胞の生存が制限される可能性があります。 LIFT (レーザー誘起フォワード転写) と LGDW (レーザー誘導直接書き込み) は 2 つの LAB 方式ですが、ステレオリソグラフィーは今日の商業開発において最も重要な LAB 技術です。これは、3D Systems の先駆者である Charles Hull 氏が 1986 年に発明したアプローチと同じです。

バイオプリンティングでは、ステレオリソグラフィーはいくつかのサブカテゴリに分けられます。マイクロステレオリソグラフィー (MSTL) は、光学部品を使用してレーザー ビームの直径を縮小し、マイクロメートル スケールで 3D 自由形状オブジェクトを製造する技術です。もう 1 つのアプローチは、DLP 3D 印刷技術を使用して微細構造を製造する投影ベースのマイクロステレオリソグラフィー (pMSTL) です。ポリマー、応答性ハイドロゲル、形状記憶ポリマーが一般的に使用される材料です。 2 光子重合 (2PP) は、2 光子吸収 (2PA) とレーザー開始化学反応を使用して感光性材料の重合を開始するレーザーベースの 3D 印刷プロセスです。ステレオリソグラフィーに似ていますが、より高い精度 (ナノメートル スケール) を備えています。すべての 3D 印刷技術の中で、2PP は最高の解像度を誇り、研究者はこれを使用して、細胞の接着と増殖のための 3D 印刷構造を作成することができました。

体積バイオプリンティング



従来のバイオプリンティングおよび付加製造技術の拡張性は、長時間のバイオファブリケーションプロセスによって細胞機能が損なわれる可能性があるため、印刷速度によって制限されます。体積バイオプリンティングは、数秒から数十秒で構造を印刷できます。 2019年、ユトレヒト医療センターとローザンヌ連邦工科大学（EPFL）の研究者チームは、細胞に優しいハイドロゲルバイオ樹脂を加工するために体積可視光レーザープリンターを使用して、大きな生体組織構造のバイオプリンティングを実証しました。科学者たちは、これらのアプリケーションの商業化に特化したスピンオフ企業を設立することを目標に、このプロジェクト専用のカスタムバイオプリンターを開発しました。この研究の著者には、ユトレヒト医療センターのヨス・マルダ教授やリカルド・レヴァート教授などバイオプリンティングの先駆者が含まれています。

現在のバイオプリンティングはすべて、反復的な構成要素（通常は細胞を含んだハイドロゲル繊維またはボクセル、単一細胞または細胞集合体）を層ごとに堆積および組み立てることに依存しています。ボリュームプリンティング法は、可視光投影に基づくホログラフィック投影法であり、ゼラチンベースの光応答性ハイドロゲルから、高い生命力を持つ細胞を含んだ組織構造を生成できます。これは、従来の印刷では実現が困難です。血管新生芽と半月板移植片が埋め込まれた海綿骨モデルを製造できます。 2022年に、同じグループは、大規模（> 1 cm3）の人工肝臓ユニットの超高速（< 20秒）体積バイオプリンティングを達成しました。これは単なるモデルではなく、機能的で、人体の主要な毒素を排除できるため、再生医療と医薬品開発試験（DDT）に新たな機会をもたらします。

●レーザーフリーバイオプリンティング<br /> レーザーフリーのバイオプリンティングには、ジェッティング（インクジェットまたは MJ）印刷と材料押し出し（MEX）3D 印刷が含まれます。 2 つの技術の基本的な違いは、材料噴射ではプリント ヘッドに複数のマイクロ ノズルが含まれているのに対し、押し出し 3D 印刷では、各材料が 1 つのノズル (または最大 2 つまたは 3 つ) によって押し出され、堆積される点です。

インクジェット、音響液滴吐出、マイクロバルブ バイオプリンティングは、液滴ベースのバイオプリンティングで使用される 3 つの異なるテクノロジーです。音響バイオプリンティングでは、音波を使用して液滴を生成し、マイクロバルブバイオプリンティングでは電磁ポンプを使用して液滴を排出します。連続インクジェット (CIJ)、ドロップオンデマンド (DoD)、電気油圧ダイナミック (EHD) ジェッティングは、インクジェット バイオプリンティングの 3 つのサブファミリーです。ドロップオンデマンドバイオプリンティングでは、熱または圧電アクチュエータ（または静電気力）を使用して液滴を生成し、電気流体力学的ジェッティング（EHD）バイオプリンティングでは高電圧の電気を使用します。

材料押し出しは、熱溶解積層法 (FDM) または熱溶解フィラメント造形法 (FFF) とも呼ばれ、粘性液体または溶融材料をノズルから押し出すことで材料の層を積み重ねる方法です。ポリ乳酸 (PLA) や熱硬化性樹脂などの熱可塑性ポリマーフィラメント、細胞懸濁液、紫外線硬化型フォトポリマーを押し出すことができます。押し出しバイオプリンターは、ピストン、空気圧、またはスクリュー方式を使用して、さまざまな粘度の材料から部品を製造できます。押し出し法は一般的に速度が遅いですが、高い細胞生存率を実現でき、硬組織工学に適しています。押し出しバイオプリンティング システムには、スキャフォールドや細胞材料などのさまざまな材料を押し出すための複数のプリント ヘッドを含めることができます (例: ポステク大学の研究者によって開発された MHDS (マルチヘッド デポジション システム))。ウェイクフォレスト再生医療研究所 (WFIRM) のアタラ博士のチームは、あらゆる形状の安定した人間の組織構造を生成するように設計された統合型マルチヘッド組織臓器プリンター (ITOP) を 2016 年に実証しました。

●その他のバイオプリンティング方法<br /> エレクトロスピニングは、帯電した粘弾性ポリマー溶液をコレクター上に噴射して繊維を作成する、多用途の 3D 印刷技術です。ポリマー溶液出力とコレクター間の高電圧によって生成される強力な電界が、帯電したポリマー溶液の移動経路を誘導します。この方法では、数マイクロメートルから数ナノメートルのサイズの極細繊維を生産できます。

磁気 3D バイオプリンティングは、生体適合性のある磁性ナノ粒子を使用して細胞を 3D 構造または培養物に組み立てる技術です。 Nano3D (n3D) Biosciences (現在は Greiner-One Bio が所有) は、金、磁性酸化鉄、ポリ L-リジンからなる磁性ナノ粒子の組み合わせで、静電相互作用によって細胞膜に付着するナノシャトルを開発しました。外部磁力を利用して、磁気ナノシャトルで標識された細胞を、組織の構造と機能を模倣した特定の 3D パターンに配置することができます。押し出し技術と比較すると、磁気法ははるかに高速です。

佐賀大学の中山耕一教授は、数万個の細胞からなる球状の細胞塊を培養する「乾山法」を考案した。追加の支持材料なしで、スフェロイドを微細針アレイに直接挿入し、隣接するスフェロイドと組み合わせて接続構造を形成し、細胞スフェロイドを任意の 3 次元構成に配置できます。最後に、バイオリアクター内で連結した細胞スフェロイドを成長させることで、細胞の自己組織化を促進し、適切な機能性と品質を備えた 3D 組織を生成することができます。

バイオプリンティングの応用<br /> 臓器や組織の機能不全は医療において厄介でコストのかかる問題であり、これは移植用の機能的な臓器を生成するバイオプリンティングの可能性が付加製造の長期的な将来にとって最も重要な機会であることを意味します。しかし、多くの予測レポートでは、AM の将来の収益を予測する際にバイオプリンティング技術セクターがほとんど考慮されていません。これは、商業的な臓器生産アプリケーションが実用的な分析の範囲をはるかに超えているためです。一方、世界各地での臓器不足は、組織工学研究、特に皮膚、軟骨、骨、腱、心臓組織など複数の組織の再生を刺激するための細胞足場微小環境の設計にとって重要な原動力となっています。

●皮と骨<br /> 組織工学において、バイオプリンティングは従来の実験室での方法よりも高い解像度と複雑さを持つ構造を作成することができます。バイオプリンティングは、セラミックやナノ材料を含むさまざまな材料から軟骨組織工学の足場を製造するための一般的な方法になっています。

●軟骨<br /> 軟骨は、人間の日常的な活動における弾力性とスムーズな動きに不可欠な柔軟な結合組織です。それは、タンパク質と炭水化物で構成されたゲル状のマトリックスに囲まれた、軟骨細胞と呼ばれる細胞で構成されています。骨とは異なり、軟骨には血液供給がないため、すぐに修復することができません。この特性により、複雑な毛細管現象が不要になるため、初期のバイオプリンティング実験アプリケーションに最適です。


△T&Rバイオファブ

新しい軟骨組織を再構築または再生するための 3D バイオプリンティングの使用は大きな注目を集めていますが、これまでのところ、人間に移植できる実用的な商業用途には至っていません。椎間板、半月板、膝軟骨のバイオプリンティングは、主に学術研究に限定されており、人間への使用が承認された重要な商業用途はありません。ただし、気管軟骨の再生をサポートするために、ポリマー（PCL）3D印刷されたコンストラクトを使用して足場を実装することで、ある程度の成功が達成されています。

●皮膚<br /> 皮膚は人体で最大の臓器であり、3つの主要な層（表皮、真皮、および皮下組織）で構成されています。近年、皮膚バイオプリンティングの分野で大きな進歩が遂げられており、より複雑で洗練された皮膚組織モデルの開発につながりました。研究者は、表皮、真皮、皮下層を含む天然皮膚の構造と組成を模倣する多層皮膚構造のバイオプリントに成功しています。これにより、皮膚疾患を研究し、新しい治療法をテストするための新しい道が開かれます。さらに、皮膚のバイオプリンティングは、火傷の犠牲者や皮膚損傷のある他の患者の皮膚置換術を開発するために使用されています。これらのバイオプリントされた皮膚構造は、初期の臨床試験で有望な結果を示しており、ドナー皮膚の不足と関連する倫理的問題に対する潜在的な解決策を提供します。


slamスラムプロセスの概略図（写真：高度な機能材料）

多くの皮膚代替物が存在しますが、天然皮膚に存在する化学的、機械的、生物学的作用を含む単一の溶液はありません。バーミンガム大学の研究者チームは、バイオインクの組成を慎重に制御して印刷された構造全体に勾配（化学および細胞）を作成することにより、懸濁層添加剤添加剤造形（SLAM）と呼ばれる方法を使用して、人間の皮膚に密接に似た連続3層インプラントを生成しました。研究者は、これらのインプラントが傷を癒すのに役立つと考えています。

●骨<br /> 硬質組織は本質的に単純であり、主に無機材料で構成されているため、骨再生と軟骨の再生は、印刷技術を利用するための最も成熟した領域です。骨足場の構築に使用するためのさまざまな生体材料を作成するために、多くの製造プロセスが使用されています。ただし、3Dバイオプリンティングにより、他の技術よりも人工足場の構造的および機械的特性をより正確に制御できます。臨床診療では、3Dバイオプリンティング技術を使用して、革新的で安定した吸収性のある硬質組織および臓器修復材料を生成できます。

リン酸三カルシウム（TCP）やヒドロキシアパタイト（HA）などのセラミックは、骨組織工学で一般的に使用されています。それらは、天然骨に似た組成を持つ生体適合性の材料です。 3D印刷では、ヒドロキシアパタイトは通常、モノマーバインダーと組み合わされ、層ごとに硬化してインプラントの最終形状を構築します。このプロセスにより、各患者の特定のニーズに合わせて調整されたインプラントの作成が可能になり、従来のインプラント製造方法と比較して、より適切で快適さが向上します。


△3DCERAM SLAテクノロジーとヒドロキシアパタイト/TCPを使用して構築されたセラミックインプラント。

3D印刷されたヒドロキシアパタイト骨インプラントは依然として比較的新しい技術であり、現実世界のケースでの使用は標準化されていませんが、この分野での3D印刷の潜在的な利点は膨大であり、この技術は将来のカスタマイズされた骨インプラントの開発においてますます重要な役割を果たすと予想されます。可能な用途には、脛骨骨切り術ウェッジ、ボディ間融合ケージ、頭蓋インプラント、一般的な骨代替物、一般的な脊椎インプラント、および一般的な整形外科インプラントが含まれます。

●薬物および化粧品テスト<Br /> 医薬品と化粧品のテストは、特に多くの国が動物試験を許可しなくなったり、禁止しようとしているため、修正された皮膚が緊急に必要な別の領域です。この需要の高まりに照らして、3Dバイオプリンティングは、臨床的ニーズと産業的ニーズの両方を満たすことができる生体模倣細胞皮膚の代替品を迅速かつ確実に生成する潜在的なアプローチです。化粧品会社は、3D印刷組織や毛包などの今日の高度な3D印刷およびバイオプリンティングアプリケーションに非常に興味を持っています。

化粧品の巨人であるロレアルとフランスのバイオテクノロジーのスタートアップPoietisは、髪を育てることができるバイオプリント卵胞に関する排他的な研究パートナーシップに署名しました。これは、ヘア製品のより効果的なテストにつながる可能性があるだけでなく、髪がどのように機能するかについての理解を高め、成人の脱毛のための潜在的な生物学的治療への道を開くこともできます。

●細胞農業<br /> 細胞農業は、健康医学と農業のインターフェースにおける学際的な研究分野です。細胞農業会社は、組織工学、材料科学、バイオエンジニアリング、合成生物学の進歩を活用して、細胞や微生物を使用して牛乳や肉などの既存の農産物を製造する新しい方法を作成する予定です。

マーク・ポスト教授の2013年の文化バーガーは、培養肉の概念実証を確立し、細胞農産物の最初の例でした。食用の実験室で栽培されたバーガーサイズの製品を生産するコストは、数十万ドルから数百ドル以下に着実に減少していますが、生産率は低く、大衆市場の需要には十分ではありません。


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