TIBIの研究者らは、筋肉の修復と再生のための新たな治療法を提供するために、筋肉組織を3Dプリントすることに成功した。

はじめに: 近年、積層造形業界は力強い成長を遂げ、多くの専門分野で新たな機会が生まれています。自動車産業や航空宇宙分野に加え、3Dプリンティングの応用はますます広がりつつあり、特に医療分野では革新的な事例が数多く生まれています。

2023年9月15日、Antarctic Bearは、寺崎生物医学イノベーション研究所（TIBI）の科学者が天然骨格筋組織の3Dバイオプリンティングで進歩を遂げたことを知りました。研究者は、損傷した筋肉組織を修復するための新しい治療法を開発し、3Dプリントされた筋肉組織の製造とテストを初めて実現しました。 TIBI の科学者たちのアプローチの鍵となるのは、インスリン様成長因子 1 (IGF-1) を持続的に送達するように設計された微粒子を含む、特別に配合されたバイオインクです。
関連研究は、「可溶性因子放出微粒子を封入した 3D バイオプリント骨格筋組織構造の成熟強化」と題する論文とともに、Macromolecular Bioscience 誌に掲載されました。

関連論文リンク: https://onlinelibrary.wiley.com/doi/full/10.1002/mabi.202300276
外傷、病気、または手術による骨格筋の損失は、機能障害を引き起こすだけでなく、血管やその他の構造組織などの関連組織に損傷を与える可能性があります。この筋肉損失に対する現在の治療法は、患者の健康な筋肉組織を別の部位から損傷部位に移植することです。しかし、移植された組織の神経支配が不十分であったり、その他の合併症があったりすると、筋肉が完全に回復しない可能性があります。筋肉の発達の通常の過程は進行性であり、筋芽細胞と呼ばれる丸い筋肉の前駆細胞が融合して、筋管と呼ばれる管状の細胞を形成します。これらの筋管は最終的に成熟した筋線維へと発達します。筋肉細胞の成熟に加えて、正確な細胞の配置と方向が筋肉の収縮と機能の成功に重要です。
機能的な骨格筋組織を生物工学的に作製する取り組みは行われてきましたが、ほとんどのアプローチは独自の課題に直面しています。たとえば、電界紡糸法を使用して天然の骨格筋組織を作製する試みでは、修復と再生に適した構造的配列と配向を備えた筋肉組織が生成されましたが、組織の細胞成熟と筋肉収縮能力は不十分であることが判明しました。
この問題に対処するため、寺崎研究所の研究者らは 3D バイオプリンティング技術の使用を試み、GelMA (生体適合性ゼラチンハイドロゲル)、筋芽細胞、および IGF-1 の持続的な送達用に設計された微粒子で構成されたバイオインクを開発しました。このバイオインクは、天然の筋肉の形成を模倣して合成筋肉組織を生成することができます。この革新的な技術は、怪我や病気、手術による筋肉の減少に対処するための新たな治療選択肢となる可能性があります。
△バイオインクはハイドロゲル、筋芽細胞、微粒子から構成されています（写真提供：寺崎研究所） △可溶性因子放出バイオインクの模式図。 A) GelMA ゲルと成長因子 IGF-1 を搭載した PLGA 微粒子を組み合わせて、B) 可溶性因子放出バイオインクを生成します。 C) 得られたバイオインクは 3D プリントが可能で、共有結合による光架橋後も細胞に優しく安定しています。 D) GelMA 3D プリント繊維と PLGA/IGF-1 微粒子を組み合わせることで、細胞の成長、整列、および E) 筋肉微小組織への分化に最適な条件が提供されます。（スケールバー：C）2mm、E）100μm）。 △マイクロ流体技術によるポリマー微粒子の製造。 A) マイクロ流体T接合デバイスの概略図。 B) 酸素プラズマおよびPVAコーティング処理の接触角（**** p < 0.0001; *** p < 0.001; ** p < 0.01; * p < 0.05）。 C) マイクロ流体デバイスと T ジャンクション設計における PLGA 液滴の生成の画像と、それに続く、清潔で乾燥した PLGA マイクロ粒子を得るための手順 (スケールバー: 3 mm、1 mm)。 D) 乾燥した球状PLGA微粒子のSEM画像（スケールバー：40µm）。 E) 平均直径と多分散指数。 △ PLGA 微粒子は正に帯電したタンパク質と相互作用します。 A) PLGA マイクロ粒子と FITC-BSA の相互作用の蛍光顕微鏡画像 (スケールバー: 100 µm)。 PLGA 微粒子に吸着された B) BSA および C) IGF-1 の定量。 D) PLGA 微粒子からの IGF-1 の放出。 E) GelMA ハイドロゲルに封入された PLGA 微粒子からの IGF-1 の放出。 △ PLGA/IGF-1 微粒子と C2C12 細胞を含む 3D バイオプリント構造。 A) 細胞の整列と分化に続く 3D バイオプリンティングプロセスの概略図。 B) 3日目の生死蛍光アッセイ。生細胞はカルセイン（緑）で染色され、死細胞はヨウ化プロピジウム（赤）で染色されました。 CD) 3日間培養後のバイオプリント細胞のDAPI/アクチン蛍光染色。核はDAPI（青）で染色され、アクチンフィラメントはファロイジン（緑）で染色されました（D：スケールバー、40 µm）。 EG) 7 日目に PLGA/IGF-1 微粒子を含むハイドロゲル内での筋管形成の免疫蛍光および明視野画像。スケールバー: 100 µm。 △筋管形態の特徴づけ。 A) PLGA または PLGA/IGF-1 微粒子を含むハイドロゲル中に形成された筋管の代表的な MHC (緑) 免疫蛍光染色 (スケールバー: 100 µm)。 B) PLGAおよびPLGA/IGF-1微粒子を含むハイドロゲルで培養した後の筋管の長さ、直径、アスペクト比、面積の分析。 p値 < 0.05 は統計的に有意であるとみなされました。（**** p < 0.0001; *** p < 0.001; ** p < 0.01; * p < 0.05）。 C) PLGA および PLGA/IGF-1 微粒子を組み込んだハイドロゲルにおける筋管角度の定量化。ヒストグラムは、ハイドロゲル方向における筋管の配列の分布を示しています。 △ GelMA/PLGA/IGF-1 ハイドロゲル印刷後10日における筋管のけいれん特性。 A) C2C12 細胞と PLGA/IGF-1 微粒子を含むハイドロゲルの自発収縮を示す動画 (動画 S1、補足情報) のスクリーンショット。黄色の矢印はハイドロゲルの自発的なけいれん運動を示しています (スケールバー: 100 µm)。 B) C2C12細胞とPLGA/IGF-1微粒子を含むハイドロゲルとそれに対応するMHCの免疫蛍光染色（緑）の動画（動画S2、補足情報）のスクリーンショット。 CD) PLGA および PLGA/IGF-1 微粒子を含むバイオインクにおける発達した筋肉組織のけいれん面積とけいれん振幅の分析。 p値 < 0.05 は統計的に有意であるとみなされました。（****p < 0.0001; ***p < 0.001; **p < 0.01; *p < 0.05）。 △ CD68、F4/80および核染色を用いた皮下インプラントの免疫組織化学染色。 A) 皮下移植後 4 週間の CD68、F4/80、核染色による薄い標本の広視野蛍光画像 (スケールバー X4: 430 µm、X10: 170 µm。赤: F4/80、緑: CD68、青: DAPI)。 B) 厚い組織切片の CLSM z スタック画像 (スケールバー: 150 µm および 50 µm。マゼンタ: 全単球/マクロファージ標識、シアン: 細胞核)。 △手術後6週間で生体内VML評価を実施しました。異なる組成の GelMA インプラント (GelMA/PLGA/IGF-1、GelMA/PLGA、および GelMA/IGF-1) を VML モデルで評価し、治療なしの対照を偽モデルとして使用しました。サンプルはヘマトキシリンおよびエオシンで染色されました（スケールバー左：500 µm、右：100 µm）。
筋肉組織の生成は、さまざまな種類の細胞で構成され、生化学的および生体力学的シグナル伝達経路によって制御されるため、複雑な作業です。研究者らは、正常な骨と組織の成長に必要なインスリン様構造を持つホルモンである間質成長因子-1（IGF-1）の使用に焦点を当てた。 IGF-1 の持続的な送達は、筋肉前駆細胞からの成熟した骨格筋組織の形成を促進し、その構造的配置を促進します。これにより、再生プロセスの効率が向上し、筋肉の喪失や損傷を患った人々の治療が成功する可能性があります。

印刷から 3 日後、筋芽細胞は生存可能であると判断され、少なくとも 10 日間 IGF-1 が存在することで、筋肉の再生と修復が促進され、完全な合成筋肉組織が発達しました。 IGF-1 を数日間にわたって持続的に放出できるようにするため、研究者らはマイクロ流体システムを使用して、IGF-1 でコーティングされた均一なサイズの微粒子を作成しました。粒子が分解するにつれて、IGF-1 は粒子の表面から徐々に放出されます。
新しいバイオインクを使用して筋肉構造物を作成してから 1 週間後、研究者らは、持続的な IGF-1 放出のない構造物と比較して、筋芽細胞が整列、融合、および筋管に分化する能力が向上し、筋管の成長と伸長が大幅に増加したことを観察しました。興味深いことに、バイオプリンティングの10日後、IGF-1を継続的に放出する筋肉組織構造が自発的に収縮し始めました。
3D バイオプリントされた筋肉組織構造を移植したマウスを対象に前臨床研究が実施されました。 IGF-1 を継続的に放出する筋肉組織構造物を移植されたマウスは、移植後 6 週間で最高レベルの筋肉組織再生を示しました。その他の生体内実験では、IGF-1 の持続放出によって適切に制御された炎症反応も引き起こされ、組織の修復に有益であることが示されました。
「IGF-1 の持続放出は、筋肉細胞の成熟と整列を促進します。これは、筋肉組織の修復と再生における重要なステップです」と、TIBI のディレクター兼 CEO である Ali Khademhosseini 博士は述べています。「この戦略を利用して、機能的で収縮性のある筋肉組織を治療的に作り出すことは、非常に大きな可能性を秘めています。」
筋肉組織の 3D プリントは医学における大きな進歩を表しています。この技術は、筋肉形成の自然なプロセスを模倣することで、筋肉量の補充に革命を起こす可能性があります。現在、人間を治療する前にこの処置の安全性を確認するために、さらなる臨床研究とテストが必要です。しかし、確かなのは、3D プリントされた筋肉組織が医学の将来にとって非常に有望な展望をもたらすということです。

TIBIの研究者らは、筋肉の修復と再生のための新たな治療法を提供するために、筋肉組織を3Dプリントすることに成功した。

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