レビュー: 3D プリントされたカスタマイズ可能なマイクロニードルとそのバイオメディカルアプリケーション

出典: マイクロ流体

マイクロニードル (MN) は、治療、疾患のモニタリング、診断に高さ 10 ～ 1000 μm の針を使用する、新たな低侵襲技術です。マイクロニードルの製造に一般的に使用されている方法は、スケーラビリティの利点があるマイクロインジェクション成形技術ですが、マイクロ成形では、マイクロニードルの機能と効果を決定する重要な要素であるサイズ、形状、構造を迅速にカスタマイズすることはできません。 3D プリント技術は、高精度でマイクロニードルを製造するための有望な代替手段を提供し、それによってマイクロニードルの性能を向上させます。 3D プリントされたマイクロニードルはカスタマイズ可能で、ワンステップで成形できるため、パーソナライズされたオンデマンド治療の分野で大きな応用可能性を秘めています。

最近、シンガポール科学技術研究庁（A*STAR）のクン・リャン教授のチームは、3Dプリントされたカスタマイズ可能なマイクロニードルの設計と製造、およびバイオメディカル分野でのその応用について検討しました。「バイオメディカル用途向けに 3D プリントで実現したカスタマイズ可能なマイクロニードルの設計と製造」と題する関連論文が、Bioactive Materials 誌に掲載されました。このレビューでは、マイクロニードルを設計するための主要なパラメータを概説し、バイオメディカル用途向けの 3D プリントマイクロニードルの進歩に焦点を当てながら、新世代のマイクロニードルを製造するためのさまざまな 3D プリント技術を紹介します。最後に、3D プリントされたマイクロニードルの将来の変革と市場参入の見通しについての洞察が提供されます。
図1 レビュー設計とメカニズムの概略図
マイクロニードルの設計上の考慮事項

マイクロニードルを設計する際には、最適に機能するようにいくつかの要素を考慮する必要があります。理想的には、マイクロニードルは、被験者の痛みや不快感を最小限に抑える深さまで皮膚に浸透し、有効成分を送達したり生物学的物質を抽出したりする必要があります。マイクロニードルのパラメータは、マイクロニードルの機能に影響を与えるだけでなく、その有効性を向上させるためにも使用できます。 (1) マイクロニードルのサイズと形状は、マイクロニードルの皮膚浸透に影響を与える最も重要なパラメータです。 (2) アスペクト比 (マイクロニードルの高さとベース幅の比として定義) は、マイクロニードルの皮膚への挿入のしやすさと機械的強度に影響を与えます。 (3) 同時に、マイクロニードルの高さは、必要な浸透深度を制御し、痛み、出血、感染を最小限に抑えるために最適化する必要があります。 (4) マイクロニードルの密度を高めると、1 つのパッチの薬剤負荷を増やすことができますが、最適な密度を超えると、マイクロニードルの間隔が狭くなり、「ベッドオブネイルズ」効果により皮膚挿入効率が低下します。 (5) マイクロニードルの形状は、皮膚浸透、機械的強度、送達効果、組織接着を高めるために使用できるもう 1 つの要素です。

マイクロニードルの製造

望ましいデザインを実現するために、マイクロモールディング、マイクロスタンピング、フォトリソグラフィー、液滴エアブロー、電気ストレッチングなど、多くの製造方法が検討されてきました。その中でもマイクロ成形は最も広く採用されている方法です。これは、最初にエッチングなどの方法で型を作成し、次にその型をマイクロニードルを鋳造するためのカウンターテンプレートとして使用する 2 段階のプロセスです。マイクロモールディングプロセスは、標準化されたマイクロニードルを再現性よく製造するのに効果的ですが、マイクロニードルの設計の複雑さとカスタマイズ性には限界があります。特定の用途向けの複雑なマイクロニードル設計をよりシンプルかつ一貫性があり低コストで生産したいという需要が高まり続けているため、研究者たちは協力して代替製造方法を模索してきました。

3Dプリントマイクロニードル

マイクロニードルの製造に使用される 3D プリント法には、主に材料堆積法とバット光重合法の 2 つがあります。最も一般的な材料堆積方法は、熱溶解積層法 (FDM) と材料噴射法 (MJ) です。バット光重合 (VP) は、マイクロニードルの製造に使用される光ベースの 3D 印刷方法であり、ステレオリソグラフィー (SLA)、デジタル光処理 (DLP)、連続液体界面生成 (CLIP)、2 光子重合 (TPP) などの技術が含まれます。
図2 マイクロニードル製造のための3Dプリント技術（1）材料堆積

FDM は、溶融材料を圧迫するための圧力を生成する一連のニップローラーで構成されています。固体熱可塑性ポリマーフィラメントが機械に供給され、機械のノズルで加熱され、溶融ポリマーとしてビルドプレート上に層ごとに押し出されます。前の層が完全に冷却されて固まる前に次の層が印刷されるため、2 つの層が融合します。このプロセスは、コンピュータ支援設計 (CAD) ソフトウェアによって設計されたモデル全体が完成するまで繰り返されます。 FDM は、最も一般的で手頃な価格の材料堆積印刷方法です。 FDM プリンターは安価で入手しやすいため、研究者に好まれることが多いです。 FDM は製造コストが低くなりますが、主な制限は印刷解像度が低いことです。したがって、FDM 印刷されたマイクロニードルでは通常、マイクロニードルの解像度を向上させるための後処理手順が必要になります。

（２）大型バット光重合技術

VP は、バット内の光硬化液を使用して、層ごとに構造を印刷する 3D 印刷技術です。最も一般的に使用される VP テクノロジには、SLA、DLP、CLIP、TPP などがあり、主な違いは光源とプラットフォームです。 VP の高解像度により、複雑な形状の小さな構造を迅速に作成できます。そのため、近年では、VP 印刷がマイクロニードルなどの複雑なバイオメディカルデバイスのラピッドプロトタイピングの第一選択肢となることが多くなりました。
図3 さまざまなVP 3Dプリント技術を使用して製造されたマイクロニードル
3Dプリントマイクロニードルのバイオメディカル応用

近年、3Dプリントの出現により、マイクロニードルのバイオメディカル応用が大きく促進されました。その多機能設計、容易なカスタマイズ、高度な複雑性は、マイクロニードルの薬物送達効果を向上させるだけでなく、バイオ抽出やバイオセンシングなど、薬物送達を超えた新しい応用分野への可能性も提供します。

（１）経皮薬物送達

マイクロニードルによる低侵襲性の薬剤送達により、患者の不快感や痛みが大幅に軽減され、皮下注射によく見られる副作用である皮膚外傷や感染のリスクも軽減されます。さらに、マイクロニードルは、経皮パッチや局所製剤などの既存の方法と比較して、薬物の生物学的利用能を向上させることができます。マイクロニードルによる投与は、タンパク質、抗体、抗原、その他の生理活性化合物など、消化管で吸収され分解されにくい経口薬にとっては、より適した選択肢です。従来のマイクロニードルの調製方法は、薬剤放出の調整可能性、薬剤の充填および有効性の点で限界があります。 3D プリント技術により、マイクロニードルの形状をカスタマイズしてこれらの問題を改善することができます。たとえば、3D プリントでは、さまざまな薬剤放出メカニズムに対応する複雑なマイクロニードル構造を正確に製造できます。 VP および材料堆積技術によって製造された固体マイクロニードルは、薬剤でコーティングされ、受動放出によって皮膚に放出されます。 3D プリント技術の多様性を活用することで、温度や pH などの外部刺激に応じて薬剤を積極的に放出する統合機能を備えた 3D プリントマイクロニードルを設計できます。したがって、3D プリントされたマイクロニードルは、実現可能な薬物送達方法として、局所的なインスリン送達、癌治療、および感染制御において役割を果たすことが期待されています。

図4 経皮薬物送達用3Dプリントマイクロニードル（2）生体サンプル抽出用

皮膚は人体最大の器官であり、多数のバイオマーカーが豊富に含まれているため、研究者は病気の診断やモニタリングのために、マイクロニードルを使用して血液、ISF、組織サンプルなどの生物学的サンプルを抽出する方法を研究してきました。真皮の体積の 70% は ISF で構成されていますが、皮膚へのダメージを最小限に抑えながら分析に十分な ISF を収集する効果的な方法がありませんでした。 ISF を抽出する現在の方法には水疱の吸引が含まれますが、水疱を形成するには表皮を真皮から分離する必要があるため、細胞内物質や炎症マーカーで汚染される可能性があります。それぞれ、電流を伴う逆イオントフォレシス、マイクロダイアリシス、および半透膜またはスチールメッシュチューブの埋め込みを伴うオープンフローマイクロ灌流です。マイクロニードルは、生体液、組織、細胞を抽出するための、比較的迅速で、侵襲性が低く、ユーザーフレンドリーなオプションを提供します。

図5 生体サンプル抽出用3Dプリントマイクロニードル（3）バイオセンシング

電気化学バイオセンサーは、反応プロセス中に生成される生理学的および化学的信号を通じて体内の生物学的または化学物質を検出するマイクロニードル用の最も一般的に使用されるバイオセンシング技術です。マイクロニードルは角質層を貫通できるため、バイオマーカーが豊富な真皮 ISF を直接評価できます。マイクロニードルベースのバイオセンサーにより、ISF または病変組織を抽出する必要なく、皮膚病変をリアルタイムで分析できます。臨床的な観点から見ると、生物学的検査プロセスが簡素化され、結果を得るまでの時間が短縮されます。そのため、マイクロニードルバイオセンサーは病気の診断や健康状態のモニタリングに応用されており、身体の状態をリアルタイムでモニタリングしたり、病変組織を迅速に検出したりするためのウェアラブルで低侵襲のオプションを提供しています。

図 6 バイオセンシング用の 3D プリントマイクロニードル要約すると、この論文では、マイクロニードルを製造するための 3D プリント技術を紹介し、各方法の利点と限界を分析し、3D プリントマイクロニードルの現在のアプリケーションと新たなアプリケーションを詳細に検討しました。 3D プリントの利点には、高解像度、高いカスタマイズ性、生体材料との適合性、ワンステップ製造プロセスなどがあり、これらにより、新しい複雑なマイクロニードルの製造が可能になり、さまざまなバイオメディカルアプリケーションでの有効性が向上します。臨床現場において、マイクロニードルの経皮適用が直面する困難の 1 つは、マイクロニードルが完全に溶解するまで皮膚に挿入されたままであることを保証する必要があることです。マイクロニードルの大規模製造で最も一般的な方法であるマイクロモールディングでは、患者のさまざまな皮膚の状態や体表面の輪郭に対応できません。したがって、3D プリントがより良い選択となります。 3D プリントされたマイクロニードルは、経皮薬物送達に加えて、他の組織、臓器、損傷部位への非経皮薬物送達にも使用できます。マイクロニードルは、低分子薬剤に加えて、生物製剤、特に高分子を送達するためにも使用できるため、タンパク質、遺伝子、薬剤、金属イオンの併用療法などの高度な治療法を必要とする複雑な疾患のワクチン接種や治療に実行可能な選択肢を提供します。 3D プリントされたマイクロニードルは、送達に加えて、皮膚組織の生検や細胞の適用にも使用できます。結論として、3D プリントされたマイクロニードルは、浸透深度と機械的特性の正確な制御と変化が求められるこれらの非常に敏感な領域において、ますます魅力的なものになるでしょう。マイクロニードルの製造への 3D プリント技術の応用はまだ初期段階にあり、ほとんどのイノベーションはまだ研究または前臨床レベルにあります。しかし、この技術は従来の方法では実現できない高度な個別化、カスタマイズ性、高解像度を備えており、今後の治療、診断、医療美容の発展を促進することが期待されています。

論文リンク:
https://doi.org/10.1016/j.bioactmat.2023.09.022

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