バイオファブリケーション: 3D バイオプリンティングと血管新生戦略の相乗効果

出典: EngineeringForLife

3 次元 (3D) バイオプリンティングは、バイオファブリケーションにおける血管新生の複雑な課題に対する有望なソリューションを提供し、それによって人工組織や臓器の臨床応用の見通しを改善します。既存のレビューでは血管組織環境での 3D バイオプリンティングを取り上げてきましたが、米国ペンシルベニア州立大学の Ibrahim T Ozbolat 氏と彼のチームは、最新の技術進歩を盛り込み、特に血管形成に重点を置いた多段階バイオプリンティングプロセス全体を網羅した、より包括的な視点を提供しています。 3D バイオプリンティングと血管新生戦略の相乗効果は非常に重要です。3D バイオプリンティングでは、パーソナライズされた組織固有の血管ネットワークを作成でき、血管新生では組織の生存率と機能を改善できるためです。このレビューではまず、バイオプリンティング前の段階から灌流や成熟を含む印刷後の処理まで、バイオプリンティングプロセス全体の包括的な概要を示します。次に、バイオプリンティングとシームレスに統合できる血管新生戦略の最近の進歩について説明します。組織特異性の例についても説明し、これらの血管新生アプローチをさまざまな解剖学的組織に合わせて調整し、臨床的関連性を向上させる方法を説明します。最後に、欠損部位の組織を直接再建できる、まだ十分に研究されていない術中バイオプリンティング (IOB) について強調し、再生と組み合わせた IOB と血管新生戦略との間の相乗効果の可能性を強調します。

関連のレビュー内容は、「3Dバイオプリンティングと血管新生戦略の相乗的結合」というタイトルで、2023年11月20日に「Biofabrication」に掲載されました。

図 1 バイオプリンティングプロセス全体現在、磁気共鳴画像法 (MRI)、コンピューター断層撮影法 (CT)、超音波画像法 (USG) (すなわち、光干渉断層撮影法 (OCT)、血管造影法など) などのさまざまな画像診断法が、組織や臓器の 3D 解剖学的構造を取得するために使用されています (図 1a)。バイオプリンティングの現在のプロセスには、液滴ベースのバイオプリンティング (DBB)、レーザーベースのバイオプリンティング (LBB)、押し出しベースのバイオプリンティング (EBB)、および光ベースのテクノロジーが含まれます (図 1b)。組織および臓器の代替物のバイオプリンティングに続いて、バイオプリンティング後の段階は、適切なバイオリアクター内で成熟したバイオプリント代替物から幹細胞を分化させるという重要な役割を果たします。これは、厳密に制御された条件下で実行する必要がある、時間依存度の高いプロセスです (図 1c)。

図 2 バイオプリントされた血管構造における血管新生因子ある研究では、骨組織に血管を形成するための二重成長因子アプローチが報告されました。骨形成能および血管新生能を持つヒト歯髄幹細胞を、骨形成タンパク質-2（BMP-2）と低酸素症に感受性のある中心帯VEGFでバイオプリントしました（図2a）。血管新生前の構造物は、血管新生していない組織と比較して、骨の修復が速かった。内皮細胞特異的マイクロRNA-126（miR-126）は、拮抗するシグナル伝達経路調節因子を阻害することで、VEGFやFGFなどの血管新生因子を促進します。 3D異型血管化前骨形成のためのmiRNA共分化を用いて、miR-148bおよびmiR-210を導入したADSCスフェロイドを使用して二形性構造を作製し、その骨形成および内皮分化、石灰化、および骨形成の可能性を示しました（図2b）。

図 3 血管組織製造の直接バイオプリンティング直接バイオプリンティングのアプローチでは、細胞をカプセル化したバイオインクを使用して、中空の血管構造を能動的にバイオプリントします。したがって、機械的強度と生体活性の間の適切なバランスを最適化するには、異なる材料を混合することが望ましいです。ヒトの微小血管内皮細胞とフィブリンが一緒にバイオプリントされ、細胞は最終的にチャネル内で自己整列して増殖しました (図 3a)。ある研究では、HUVSMCs をアルギン酸ナトリウムに封入し、同軸ノズルを使用して血管導管の形でバイオプリントしました。細胞は、内腔表面上および周囲にコラーゲンと平滑筋マトリックスの沈着と成長を示しました (図 3b)。

図 4 血管組織製造のための間接バイオプリンティング間接バイオプリンティングでは、最初にハイドロゲルマトリックスに堆積された犠牲インクを利用し、その後除去して中空の血管に似た構造を形成します。これらの血管には内皮細胞と平滑筋細胞が存在する可能性があります。組織構造物の効果的な血管新生技術を実現するために、3D プリントされたアガローステンプレートファイバーを使用し、その後これを除去して GelMA 内に灌流可能なネットワークを作成する方法が報告されました (図 4a)。さらに、PEGDA、フィブリン-フィブリノーゲン-トロンビン、アルギン酸などの他のいくつかのハイドロゲルが研究され、灌流チャネル内でさまざまな血管構造に形成されました (図 4b)。

図 5. バイオプリントされた組織および臓器代替物と組み合わせることができるその他の血管新生戦略。複雑な階層的血管ネットワークをバイオプリントされた組織構造に組み込むことは、酸素供給に重要な意味を持ちます。メソスケールとマイクロスケールの血管ネットワークの組み合わせを実現するために、自己組織化微小血管を ECM 上にバイオプリントし、その後、より大きな移植管状血管スキャフォールドの内部に接続しました (図 5a)。最近、血管が発達した、より厚く、臨床的に応用可能な組織構造を作成するための新しい顕微手術技術が報告されました (図 5b)。

図 6 バイオプリント血管化組織の研究損傷した治癒しない皮膚の傷には、同種異系多層皮膚移植が使用されていますが、このような皮膚移植は、宿主組織との統合に不可欠な複雑な皮膚微小血管が欠如しているため、時間の経過とともに失敗します。ある研究では、Zn2SiO4（ZS）ナノ粒子が血管と神経が支配する皮膚の再生をサポートすることが実証されました（図6a）。骨格筋は、高度に分化した筋線維の束で構成された、動的で異質な神経支配組織です。 3D インプラント可能な筋肉構造は、ハイドロゲルバイオゲル、犠牲無細胞ゼラチン、および支持 PCL フレームワークを搭載したヒト一次筋前駆細胞を使用して製造されました (図 6b)。過去数十年にわたり、骨欠損を修復するための患者固有の骨移植に対する需要が高まってきました。最近、ある研究では、ヒト脂肪由来間葉系幹細胞（ASC）とHUVEC（図6c）を使用して、直方体の血管新生済み骨組織構造の開発が報告されました。現在、心筋梗塞と先天性心疾患が世界中で主な死亡原因となっています。いくつかの研究では、人工多能性幹細胞由来のオルガノイドを使用してバイオプリントされた心臓組織を構築しました (図 6d)。肝臓は人体で最大の腺であり、代謝、解毒、胆汁の生成、電解質と水分の調節に重要な役割を果たします。血管化肝臓プラットフォームは、EBB、ポリジメチルシロキサン（PDMS）カプセル化、灌流、移植を含むハイブリッドシステムによって提案されました（図6e）。要約すると、バイオプリンティングの分野における進歩により、筋骨格系で代謝が活発な機能的な組織や臓器の製造が可能になりました。

図7 IOB: バイオプリンティングの臨床的変革
IOB とは、外科手術の際に生体にバイオプリンティングを施し、欠損部位に生物学的製剤を正確かつ精密な解剖学的方法で沈着させるプロセスを指します (図 7a)。 IOB はさまざまな組織の再建に使用されます。例えば、コラーゲンの広範な沈着、組織化された血管ネットワーク、増殖するケラチノサイトは、IOB を使用して創傷を置き換えるために使用されました (図 7b)。ある研究では、体積性筋肉減少（VML）を治療するために、ヒト ASC と HUVEC を搭載したコラーゲンバイオインクを使用しました（図 7c）。デジタル近赤外光重合に基づく技術により、生体内での組織構造物の非侵襲的な製造が可能になります。この技術では、変調モードのデジタル近赤外光による生体外照射を使用して、カスタマイズされた組織構造物に皮下バイオインクを注入します (図 7 d)。同じハンドヘルドバイオプリンターのコンセプトは、全層皮膚創傷を持つ豚モデルを使用してさらに実証されました (図 7e)。

過去 10 年間で、バイオプリンティングの分野における進歩により、再生医療におけるその応用が大幅に拡大しました。これまでにもバイオプリンティングを使用して組織移植片がいくつか構築されてきましたが、それらには血管の相互接続と血液供給が欠けていました。したがって、完全に変換されませんでした。この記事では、血管新生の観点からバイオプリンティングとその重要なステップをレビューし、血管新生組織および臓器代替物のバイオプリンティングにおける最近の進歩と成果に焦点を当てます。かなりの進歩があったにもかかわらず、血管新生バイオインクの発見と幹細胞由来の内皮細胞の最適化には課題が残っています。さらに、解剖学的に関連性のある大型動物モデルを含む包括的なトランスレーショナル研究が必要です。厳格なテスト、検証、規制プロセスを通じてこれらの障害を克服することで、バイオプリントされた組織や臓器は、再生医療の進歩と将来の臨床応用にとって貴重な資産になると期待されています。

出典: https://doi.org/10.1088/1758-5090/ad0b3f

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