胆管内の標的細胞送達のためのマイクロナノ 3D 印刷による多機能モジュール型マイクロロボットの製造

出典: MF Precision

マイクロロボットは、外部エネルギーを能動的な動作に変換できる、数ミリメートル以下のサイズの小さな装置です。マイクロロボットは小型で、動きが活発で、柔軟性が高いため、従来の医療手段では到達が困難な狭くて閉塞した領域にも侵入することができ、新しいタイプの医療ツールとして大きな応用可能性を示すことが期待されています。開発されたマイクロロボットの中でも、磁気制御マイクロロボットは、エネルギー源（外部磁場）が簡単に調整でき、生物組織への浸透力が強く、無害であるため、多くのバイオメディカル分野、特に細胞標的送達において幅広い注目を集めています。

研究者たちは、磁性膜の表面堆積や磁性粒子の内部ドーピングを補完するマイクロナノ製造や化学合成を通じて、外部磁場に反応できるさまざまなマイクロロボットを構築してきました。細胞運搬体として、マイクロロボットは細胞を積極的かつ正確に標的領域に送達できるため、従来の細胞送達戦略の標的設定の悪さと効率の低さという問題点を解決できます。しかし、このタイプのマイクロロボットの細胞機能と磁気制御機能の間には、無視できない矛盾があります。つまり、強力な磁気制御能力を追求するために、大量の磁性材料が添加され、マイクロロボットの細胞活動が低下し、細胞の接着、放出、分化行動に深刻な影響を与え、体内での保持や分解による生物毒性を引き起こす可能性もあります。しかし、細胞機能を最適化するために磁性材料の含有量を減らすと、複雑で動的な生物学的環境においてマイクロロボットが効果的に駆動および移動することが困難になる可能性があります。したがって、細胞機能と磁気制御機能の互換性の問題をどのように解決するかは、細胞送達マイクロロボットにとって大きな研究上の意義があります。

最近、香港中文大学の張立教授とハルビン工業大学（深圳）の金東東准教授の研究グループは、マイクロロボットの多機能モジュール設計戦略（図1）を共同で提案し、その走行性能と細胞活動の非互換性の問題を解決し、胆管内の幹細胞の標的送達に成功しました。このロボットは、磁場駆動（MA）モジュールとマイクロナノ3Dプリントで作製された細胞足場（CS）モジュールで構成されています。前者は強力な磁性とpHに応じて形状を変える能力を持ち、後者は細胞親和性が高く、細胞の装填と放出が可能です。著者チームはまずMAモジュールを酸性緩衝液に浸して収縮させ、次にMAモジュールをCSモジュールに挿入して緩衝液を中性に調整しました。その後、MAモジュールは膨張し、CSモジュールと機械的に連動して、モジュール式ロボットの構築に成功しました。著者チームは、フロントエンドの介入デリバリーとバックエンドの磁気制御ナビゲーションの多段階デリバリー戦略を採用することで、マイクロロボットを標的病変に迅速に送達することに成功し、急性/慢性胆嚢炎、胆管炎、胆管閉塞などの疾患によって引き起こされる局所的な低pH値の影響下で、MAモジュールが収縮し、分解されてCSモジュールから分離されました。最後に、CS モジュールは胆汁の作用によって徐々に分解され、細胞を放出して病変を治療し、MA モジュールは磁気的にカテーテルに駆動されて回収されます。

要約すると、このソリューションは、磁気制御と細胞機能の両方を考慮しながら、従来の細胞送達マイクロロボットが直面していた問題を効果的に解決します。そのため、このソリューションは「胆管内の標的細胞送達のためのロックおよび取り外し可能なモジュールを備えたモジュール化マイクロロボット」というタイトルで Science Advances 誌に掲載されました (Sci. Adv. 2023、9、eadj0883)。論文の第一著者は、香港中文大学の博士課程学生であるSu Lin氏とハルビン工業大学（深圳）のJin Dongdong准教授です。論文の責任著者は、香港中文大学のJin Dongdong准教授、Zhang Li教授、およびChen Qifeng研究助教授です。
図 1. 3D マイクロナノプリントモジュラーマイクロロボットと、標的幹細胞送達への応用。モジュラーマイクロロボットのオンデマンド組み立てと分解を実現するには、MA および CS モジュールの材料設計と製造技術が重要です。この目的のために、著者チームはそれぞれ 2 つのハイドロゲル印刷樹脂を合成し、高精度表面投影マイクロステレオリソグラフィー (PμSL) 技術マイクロナノ 3D プリンター (MMF Precision nanoArch® S130、精度: 2μm) を使用して 2 つのモジュールを準備しました (図 2)。 MAモジュールの印刷樹脂は、主にpH応答性機能性モノマー（メタ）アクリル酸（M）AAc、機能性デバッグモノマーN-イソプロピルアクリルアミドNIPAAm、および架橋剤エトキシル化トリメチロールプロパントリアクリレート（TMP6EOTA）で構成されています。光硬化後、酸性環境では収縮し、アルカリ性環境では膨張し、(M)AAcとNIPAAmの比率を制御することで臨界転移pH値を調整できます。さらに、粘度を調整するために樹脂に増粘剤ポリビニルピロリドンを適量添加し、平均サイズ5〜10ミクロンの磁性粒子を適量24時間以上安定して分散させたため、磁性粒子の質量分率は50％と高く、強力な磁気応答性を備えたMAモジュールの製造が保証されました。 CSモジュールの印刷樹脂は、分解性バイオマテリアルのメタクリル化ゼラチン（GelMA）と機械的強度を調整するためのアクリルアミド（AAm）で構成されています。光硬化後、優れた生体適合性と強力な細胞親和性を備えています。大量の細胞を効果的に充填でき、胆汁中の消化酵素の作用で徐々に分解され、細胞を放出します。

MA モジュールと CS モジュールはどちらも、MCF の精密マイクロナノ 3D 印刷技術を使用して作成できます。この技術は、処理精度が高いだけでなく (磁性粒子をドーピングした状態でも解像度は 20 ミクロン以上)、処理効率も良好です (図 3 および 4)。 MA モジュールと CS モジュールの相対的なサイズを巧みに設計し、さらに環境 pH を調整して外部磁場を適用することで、2 つのモジュールは安定した機械的連結を実現できます (図 5)。また、粘性流環境では必要に応じて迅速に分解できるため、モジュール式マイクロロボットによる標的細胞送達の基盤が築かれます。

図2. マイクロロボットのマイクロナノ3Dプリンティングと各モジュールの高精度プリンティング効果図3. MAモジュールの強力な磁性と環境応答性、およびCSモジュールの細胞複雑性と放出能力図4. 複数のモジュール式マイクロロボットのバッチ組み立ての概略図次に、著者チームは、胆管モデルでモジュール式マイクロロボットの介入デリバリー-磁気制御ナビゲーション-オンデマンド分解-CSモジュールの放出-MAモジュールの回収の全プロセスを実証し、モジュール式マイクロロボットが効率的で安全な標的細胞デリバリーを実現できることを示しました。最後に、著者チームは、単離した豚の胆管と生きたニュージーランド白ウサギでの標的送達の実現可能性をさらに検証し、プロセス全体をX線と超音波画像でリアルタイムで観察することができました（図5）。要約すると、この研究はバイオメディカル多機能マイクロロボットの開発を効果的に促進し、将来の実用化に向けた重要な参考資料を提供しました。

図 5. モジュール式マイクロロボットの駆動装置と撮像装置、および生きたウサギによるそれらの送達と回収元のリンク:
https://doi.org/10.1126/sciadv.adj0883

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