中大大学の王山鋒チーム：新しいポリエステルバイオエラストマーのPμSL 3Dプリントにより、組織修復のための新しい戦略とメカニズムを提供

出典: MF High Precision

投影型マイクロステレオリソグラフィー (PμSL) 技術には、高解像度、複雑な 3 次元構造を形成する能力、優れた表面品質などの利点があります。 PμSL技術は印刷精度と速度に利点がありますが、複雑な3次元構造を持つエラストマーを製造するために適切な粘度を持つ分解性樹脂を使用することは依然として困難です。中山大学の王山鋒教授の研究グループはこれまでに、ポリカプロラクトン（PCL）アクリレート、PCLフマレート、ポリプロピレンフマレート-ポリカプロラクトン共重合体（PPF-co-PCL）などの一連の光硬化性ポリエステルを開発し、三次元構造に仕上げた。しかし、上記の材料は結晶度と架橋密度が高いため、バイオエラストマーとしての使用には限界があります。ポリトリメチレンカーボネート (PTMC) は、室温では非晶質ポリマーであり、ガラス転移温度 (Tg) が低く、最終的な Tg は約 -17°C です。これは、組織修復用の新しい生体材料の設計戦略に重要なアイデアを提供します。

最近、中山大学材料科学工学部の王山鋒教授のチームは、PTMCとフマリルクロリドの一段階重縮合反応により、新しいタイプの光硬化性ポリマー、ポリトリメチレンカーボネートフマレート（PTMCF）を革新的な方法で製造しました。 PTMCF は、モールド法または PμSL 技術を使用して、異なる弾性率を持つ生分解性エラストマー 2 次元基板および 3 次元スキャフォールドを調製するために使用できます。 PTMCF ネットワークは、合成が容易、透明性、印刷性、生分解性、優れた引張弾性率と破断伸びなどの特徴があり、一般的に、報告されているほとんどのエラストマーよりも優れています。さらに、弾性率を表面トポロジーや表面化学などの他の要因から切り離した後、PTMCF は、単一の可変弾性率が in vitro でのヒト間葉系幹細胞の挙動に及ぼす影響や、in vivo での軟組織と硬組織の再生に及ぼす影響を研究するために使用できます。関連する結果は、「3Dプリントされたバイオエラストマー足場/導管における骨/神経再生の反対の機械的選択は、YAPを介した幹細胞の骨/神経形成と一貫して相関している」というタイトルでAdvanced Healthcare Materialsに掲載されました。論文の第一著者は、2019年に中山大学材料科学工学部博士課程を修了した程暁鵬氏であり、主な責任著者は彼の指導教官である王山鋒教授である。この研究は、中国国家自然科学基金（51973242 および 81602205）および中山大学「百人計画」立ち上げ資金の支援を受けて行われました。

本研究では、ジエチレングリコールのジヒドロキシル基によって開始されるTMCモノマーの開環重合によって、目標分子量500 g/mol、1000 g/mol、2000 g/molの線状PTMCを調製しました。続いて、酸結合剤炭酸カリウムの存在下でフマリルクロリドとの縮合反応によって、無色の線状PTMCF0.5k、1k、2kを合成しました。同じポリマーのゼロせん断粘度 (η0) は温度の上昇とともに低下しますが、PTMCF 分子量の増加とともに η0 は増加します。 PTMCF の炭素-炭素二重結合の密度が高いため、スムーズな印刷が保証されます。印刷プロセスのフローチャートと樹脂の配合を図 1a に示します。PTMCF0.5k は粘度が非常に低いため、樹脂中のポリマー成分は 90% にも達します。この値は、ポリプロピレンフマレート/ジエチルフマレート（50％）、ポリグリセリルセバケートアクリレート/ジメチルスルホキシド（60％）などの多くの既存の樹脂よりも大幅に高くなっています。また、希釈剤の添加に加えて、熱アシストステレオリソグラフィー技術、つまり印刷中に温度を上げる技術を使用することで、溶剤を使用しない印刷を実現できます。ここで、PTMCF0.5kは40〜45℃で印刷できますが、これは文献に記載されているPTMCトリメタクリレート（60℃）やP（LLA-co-CL）メタクリレート（80℃）よりも大幅に低い値です。 PTMCF0.5k および 2k の印刷作業曲線を図 1b に示します。層厚 20 μm の場合の臨界硬化エネルギー Ec は、それぞれ 58 mJ/cm2 と 90 mJ/cm2 です。 PTMCF0.5k と 2k はどちらも架橋後の弾性率が比較的低いため、層間の接続性と印刷構造の完全性を確保するために、著者らは PTMCF0.5k と 2k 樹脂を硬化させるためにより高いエネルギーを選択しました (それぞれ 290 と 450 mJ/cm2、Ec に対応する Cd は 110 μm と 165 μm)。

図 1. (a) PμSL 技術の印刷概略図とフローチャート。(b) 2 種類の PTMCF 樹脂の印刷作業曲線。
研究チームはポリマー樹脂の配合と印刷パラメータを最適化した後、MMF nanoArch® S140（精度：10μm）を使用して、高解像度の3次元ジャイロイド構造、単一チャネル神経導管、血管ネットワークを印刷しました（図2a）。 PTMCF0.5kおよび2kジャイロイドスキャフォールドの圧縮係数はそれぞれ580±90kPaおよび85±13kPaであった（図2b）。 PTMCF0.5kおよび2k神経ガイドの通常の剛性はそれぞれ8.5±1.4および1.6±0.3N/mmであった（図2c）。 PTMCF2k神経カテーテルの設計上の内径と外径、および実際の内径と外径はそれぞれ1.20 mm、2.00 mm、1.10 ± 0.06 mm、1.94 ± 0.03 mmでした。カテーテルの弾力性と耐引裂性は、体内への植え込み中および植え込み後に損傷部位が受ける曲げ、動的圧縮、引張変形に極めて重要です。 PTMCF神経導管は柔軟性が高く、曲げやねじれなどの変形に対しても損傷を受けず、元の形状に戻ることができるため（図2d）、これまで研究されてきた圧縮弾性率470MPaの硬いPEG導管よりも手術時の縫合が容易です。PTMCFの弾性率は天然神経の弾性率（450kPa）と同程度であり、PGSメタクリレート（圧縮弾性率3.2MPa）、PCL（引張弾性率（E）：400MPa）、ポリ乳酸（E：680MPa）、ポリ-3-ヒドロキシ酪酸（E：1160MPa）など、現在末梢神経修復に一般的に使用されている分解性ポリマーよりも大幅に優れています。さらに、PCL などの熱可塑性ポリマーで作られた生体吸収性スキャフォールドは、移植前に拘束および変形されると応力緩和や永久変形を起こしやすい傾向がありますが、熱硬化性 PTMCF 架橋ネットワークは、この点で熱可塑性ポリマーよりもはるかに優れています。要約: PTMC を前駆体として使用すると、低弾性率、優れた弾性回復性、印刷性を備えた PTMCF ネットワークを同時に得ることができます。

図 2. (a) ジャイロイドステント、単チャネル神経導管、血管ネットワークステント（左から右へ）のモデル図と、実際の物体の対応する SEM 画像。 (b) PTMCF2k神経導管の柔軟性の実証。 (c) PTMCF0.5kおよび2kジャイロイドステントの圧縮応力-ひずみ曲線、(d)神経導管の半径方向の圧縮力-変位曲線。

3 つの PTMCF 基板は、表面形態、水接触角、タンパク質吸着能力が類似していますが、架橋密度の増加に伴い弾性率も増加します。したがって、PTMCF ベースの基板と足場は、弾性係数が幹細胞の挙動や生体内の軟部組織と硬部の再生に及ぼす影響を研究するための優れたプラットフォームとして使用できます。結果は、E が 90～990 kPa の範囲にある場合、hMSC の接着、拡散、増殖は弾性率と正の相関関係にあることを示しました。つまり、hMSC の骨形成または神経分化は、それぞれ 990 kPa および 90 kPa の基質で促進されます。弾性率は、YAP 転写活性を媒介することにより、焦点接着タンパク質の形成とそれに続く細胞挙動を制御します。スキャフォールドの圧縮係数が 85～580 kPa の範囲にある場合、ラットの大腿骨顆の修復はスキャフォールドの係数と正の相関関係にあり、一方、末梢神経の修復はスキャフォールドの係数と負の相関関係にあった (図 3)。トランスクリプトミクスによって得られた係数は、末梢神経修復の潜在的なメカニズムを媒介します。適切な係数は、細胞インテグリンの発現を促進し、FAKリン酸化を活性化し、さらにRhoファミリータンパク質を活性化し、それによって下流タンパク質を活性化してArp2/3複合体を形成し、アクチン核形成と重合を促進し、糸状仮足、微小突起、および葉状仮足を形成し、ニューロンの成長を促進し、さらに末梢神経を修復します。この論文では、3D プリント可能なバイオエラストマー用の優れた光硬化性樹脂を紹介するだけでなく、さまざまな基質係数の範囲が幹細胞の運命とさらなる硬組織/軟組織再生を決定する重要な要因の 1 つであると提案し、その潜在的な作用メカニズムを明らかにしています。

図3. ラットにおける(a)大腿骨欠損と(b)坐骨神経損傷のモデリングと修復時点および特性評価方法の概略図。 (c) ラット大腿骨顆の修復に対するジャイロイドスキャフォールド係数の影響。 (d) 3Dプリント神経導管の弾性係数がラットの末梢神経再生に及ぼす影響。
オリジナルリンク:
https://doi.org/10.1002/adhm.202301158

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