生体材料: 2 型糖尿病の in vitro 皮膚モデルを構築するための 3D プリント

出典: EFL Bio3Dプリンティングとバイオ製造

皮膚の問題は、2 型糖尿病の最初の目に見える症状です。 2 型糖尿病は、糖尿病性皮膚症、水疱、発疹、かゆみ、真菌感染症など、さまざまな皮膚の問題を引き起こす可能性があります。この症状は、体がインスリンに適切に反応しないか、正常な血糖値を維持するのに十分なインスリンを生成しない場合に発生します。特に高血糖を伴う長期の糖尿病合併症。皮膚への血液循環が減少すると細胞機能が損なわれ、最終的には細胞が自己修復することが困難になります。皮膚損傷のある糖尿病患者は、傷の治癒が遅れるため、感染のリスクが高くなります。患者の 14% ～ 24% は切断を必要とし、そのうち 85% は足の裏に生じます (糖尿病性足潰瘍と呼ばれます)。糖尿病関連の皮膚疾患は深刻であるにもかかわらず、未だに良い治療法がないと言われています。

これまでの研究者は、糖尿病性皮膚疾患の研究に主に糖尿病動物モデルを使用していましたが、動物モデルの倫理的問題や動物ゲノムとヒトゲノムの違いにより、モデルではその方法の正確さを合理的に予測することができませんでした。最近、韓国のポハン工科大学のチョ・ドンウー教授のチームが、バイオマテリアル誌に「3D 細胞印刷を使用して、2 型糖尿病の病態生理学的特徴を体外で表現する、病気の人間の皮膚同等物のエンジニアリング」と題する論文を発表しました。彼らは 3D 印刷技術を使用して、体外で糖尿病の病理学的特徴を持つ皮膚モデルを構築しました。

これまでにin vitro皮膚モデルの構築においては多くの成果があげられてきたが、in vitro皮膚疾患モデルについては報告されていない。そこで研究者らは、主な皮膚層（表皮、真皮、皮下組織、血管）の 3D 細胞印刷と、天然皮膚に見られる生理学的現象の利用によって、定義された 2 型糖尿病特性を持つ病変皮膚をモデル化しました。図 1 は、この研究のハイライトとワークフローの一部を示しています。

図 1 この研究のハイライトとワークフロー 3D 皮膚印刷技術は多くの重要な進歩を遂げてきましたが、皮膚病理モデルは報告されていません。そこで研究者らは、3D細胞印刷技術に基づいて、体外で2型糖尿病の病態生理学的特性を備えた3Dの病変皮膚組織を確立した。糖尿病性ケラチノサイトの分化能力の低さを克服するために、研究者らは天然の皮膚に見られる表皮と真皮の細胞間コミュニケーションの役割を利用し、糖尿病性線維芽細胞（dHDF）が正常なケラチノサイト（nHEK）を糖尿病性表皮細胞に誘導できるという仮説を立てました。この仮説を検証するために、研究者らは dHDF を分離し、組織学的および遺伝子発現の観点から分析しました。研究者らは初めて、印刷可能なポリカプロラクトン (PCL) を 3D 細胞印刷された損傷した皮膚モデルに組み込み、3D トランスウェルシステムを開発しました。糖尿病皮膚モデルでは、糖尿病皮膚の重要な特徴である再上皮化の遅延が観察されました。構造の類似性と糖尿病特性をさらに高めるために、研究では真皮の下に糖尿病のヒト脂肪細胞と灌流可能な血管チャネルを含む皮下層を追加しました。この糖尿病皮膚モデルでは、インスリン抵抗性の増加、血管機能障害、脂肪肥大、炎症誘発反応などの糖尿病の特徴が見られました。最後に、構築された糖尿病皮膚の皮膚科学研究および薬物試験への潜在的な応用を実証するために、研究者らは実験薬（メトホルミン/EPA）を血管チャネルに3日間塗布しました。表皮の機能回復と炎症反応の軽減が観察されました。

図 2 は、dHDF 細胞と nHDF 細胞の違いを分析しています。nHDF は dHDF よりも移動能力が強く、COL I 発現も高くなっています。

図3。通常の皮膚モデルと糖尿病の皮膚モデルは、PCLチャンバーと組み合わせた3D印刷技術によって構築されました。 Abetes関連マーカー（IR：インスリン受容体、TNF-α：腫瘍壊死因子α）は、糖尿病皮膚のタンパク質発現状態と一致しています糖尿病モデルは遅れており、これは糖尿病性皮膚の特性と一致しています。
図4 同軸押し出し印刷を使用して、3Dプリントされた糖尿病皮膚モデルに血管構造を追加し、その構造の下に皮下脂肪層構造を追加しました。図Aは全体的な印刷プロセスを示しています。図Bは灌流プロセスを示しています。図Cは内部に形成された血管構造を示しています。図Dはグルコースの取り込み結果を示しており、糖尿病皮膚モデルはインスリン抵抗性があります。図Eは、高糖条件下では脂肪細胞内の脂肪滴が大きいことを示しています。図Fは、異なる糖濃度の培養条件下で、TNF-α、IL-6、およびROSの発現レベルが時間の経過とともに徐々に増加し、高糖環境下では3つの発現レベルが高くなることを示しています。図Gは、FITC標識デキストランを血管チャネルに10分間注入したことを示しています。蛍光画像により、高グルコース条件下での糖尿病皮膚モデルは、正常皮膚モデルよりも拡散透過性が低いことが示されました。これは、確立された高血糖状態によって内皮バリアが弱まることを示唆しています。このモデルは、脂肪細胞の萎縮、血管機能障害、炎症反応、インスリン抵抗性などの高血糖状態を通じて、糖尿病の主な特徴をさらに反映することができます。
図5 糖尿病皮膚モデルの潜在的応用の探索。メトホルミンまたはエイコサペンタエン酸 (EPA) は血管組織を通して灌流されます。メカニズム: スフィンゴ糖脂質の蓄積により、糖尿病性ケラチノサイト層のインスリン受容体 (IR) が閉じられます。パネル C の共焦点画像は、メトホルミン治療後のインスリン受容体リン脂質 (p-IR) が正常レベルと同様であることを示しています。図 D は、グルコース取り込み実験後の実験群におけるインスリン抵抗性の存在を示しています。図 E は、EPA 治療後に糖尿病皮膚モデルの炎症反応が軽減されたことを示しています。
本論文では、3Dプリント技術を初めて用いて糖尿病皮膚モデルを構築し、細胞間コミュニケーションの原理によりdHDFを使用してnHDFをdHDFに誘導し、糖尿病患者の皮膚に類似したin vitro病理モデルを作成しました。皮下脂肪層と血管構造を追加して灌流チャネルを構築することにより、その後の薬物評価に便利な条件が確立されます。強化された糖尿病皮膚モデルには、インスリン抵抗性、脂肪細胞肥大、炎症反応、血管機能障害などの糖尿病の典型的な特徴が含まれています。さらに研究者らは、人工血管に糖尿病関連薬剤を導入することで、薬剤スクリーニングと新たな進歩のための疾患モデルとしての皮膚モデルの実現可能性を検証した。

ソース：
https://doi.org/10.1016/j.biomaterials.2021.120776

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