3Dプリント臓器の新たなブレークスルー

統合型組織臓器プリンター内部のノズル。

アメリカの科学者らは、大規模な「生きた」組織を印刷できる3Dプリンターを開発した。マウスに移植されたこれらの組織は長期間生存し、徐々に周囲の組織に「統合」することができる。この新たな進歩により、科学者は実際の組織や臓器を 3D プリントし、それを臨床治療に使用することに一歩近づきました。

1986年、アメリカ人のチャールズ・ハルが3Dプリント技術を発明しました。その後の30年間、特に21世紀初頭以降、材料科学やコンピュータ技術など多くの分野の進歩に伴い、3Dプリント技術は大きく進歩しました。最近では、さまざまな 3D モデルファイルをオンラインでダウンロードし、3D プリンターを使用して自分用の小さな装飾品を印刷することができます。しかし、3D 印刷技術の応用は、人々の生活に彩りを添えるだけにとどまりません。デザイナーは 3D プリンターを使用して設計のモデルを印刷し、顧客にさらに直感的な体験を提供できます。工業生産では、3D 印刷技術を使用して製造される部品がますます増えています。たとえば、エアバスは、A350 XWB 航空機には 3D 印刷技術を使用して製造された部品が 1,000 個以上あると主張しています。科学者や医師は 3D プリンターを使用して、患者の身体的特徴に基づいてさまざまなインプラントを「カスタマイズ」し、患者の移植手術を行うことができます。

3Dプリント技術に関しては、アメリカの科学者が最近、生物医学分野で新たな進歩を遂げました。 2月15日にネイチャー・バイオテクノロジー誌にオンラインで先行公開された論文の中で、ウェイクフォレスト大学再生医療研究所の科学者らは、自らが開発した3Dバイオプリンターについて報告した。研究者たちは、この「統合組織器官プリンター」を使用して、外耳の形をした軟骨、顎骨、頭蓋骨、筋肉組織など、大規模な「生きた」組織を印刷することに成功しました。これらの組織をマウスに移植すると、長期間生存し、徐々に周囲の組織に「統合」することができました。この新たな進歩により、科学者は臨床治療用の組織や臓器を 3D プリントすることに一歩近づきました。

バイオプリンティングのジレンマ
3Dバイオプリンターの原理は従来の3Dプリンターと全く同じで、あらかじめ設計された印刷プログラムに従って「インク」を層ごとに印刷し、最終的に印刷対象物を得ます。 3D プリンターと従来の 3D プリンターの違いは「インク」にあります。3D バイオプリンターの「インク」は通常、さまざまな種類の生物学的材料または生体適合性のある人工合成材料です。印刷の目的によっては、印刷中にこれらの材料に生きた細胞が含まれる場合があります。これらの生物学的または合成材料の中には、細胞をある程度保護し、細胞の成長を促進するものもあれば、印刷された組織を支えて崩壊を防ぐ「骨格」として機能するものもある。これらの生物学的材料や細胞の生物学的活動は印刷中に破壊されてはならないため、3D バイオプリンターでは印刷条件に関してより厳しい要件が課せられます (たとえば、印刷温度が高すぎてはならず、印刷時間はできる限り短くなければならないなど)。

「統合型組織臓器プリンター」は、研究者によって開発された最初の 3D バイオプリンターではありません。科学者たちは、生物学的材料や細胞を「インク」として使用し、組織や臓器を印刷する研究に取り組んでいます。組織や臓器を印刷できれば、科学者はそれらを使ってさまざまな病気を研究できるだけでなく、新しく開発された薬の効能や副作用をテストすることもできます。さらに、これらの組織や臓器を患者に移植して、痛みを和らげ、命を救うこともできます。

残念なことに、こうした試みは長い間大きな困難に直面してきました。異なる「インク」は化学的および物理的特性が異なるため、異なる原理に基づく 3D バイオプリンター (既存の 3D バイオプリンターは複数の原理を使用して「インク」を「スプレー」します。たとえば、通常のインクジェットプリンターに似たものもあれば、歯磨き粉を絞り出すように「インク」を「スプレー」するものもあります) にもそれぞれ長所と短所があります。以前の 3D バイオプリンターでは、印刷される組織の厚さが限られていたり、複雑な形状の組織を印刷するのが困難でした。

一方、印刷された組織が長期間「生存」するためには、その中の細胞に栄養分と酸素が絶えず供給されなければなりません。印刷された組織には血管がないため、組織の深部にある細胞は、細胞の位置への自身の拡散に頼ってのみ、これら 2 種類の物質を取得できます。科学的研究により、3D プリントされた組織では、栄養素と酸素の拡散限界はわずか 100 ～ 200 ミクロン (0.1 ～ 0.2 mm) であることがわかっています。この制限により、従来プリントされた組織は通常、サイズが非常に小さくなり、ほとんどがミリメートルレベルにとどまり、多くは 1 mm 未満です。

「完璧な公式」と2組の「骨格」
新しい研究では、科学者たちは2つの戦略を用いてこれらの課題に取り組みました。

まず、細胞を保護し、細胞の成長をサポートするために、さまざまな生体材料を同時に選択しました。印刷前に、これらの生物学的材料と細胞を混合して複合ハイドロゲルを形成し、印刷中に一種の「インク」として機能します。科学者たちは、継続的な試行錯誤の末、この「カクテル」に含まれるさまざまな材料の割合の完璧な配合を発見しました。この処方の「インク」は、均一性、粘度、細胞生存率、プリンターに提供される解像度の点で非常に満足のいくものです (科学者は、印刷する組織の種類に応じてさまざまな処方を最適化しています)。

3次元構造に関しては、科学者たちは印刷された組織用に2セットの「骨格」を準備した。
科学者たちは、印刷された組織の内部で合成材料を使用して、印刷された組織を支えています。印刷中、この材料は最初にスクリーンウィンドウのように見えるサポートメッシュを層ごとに印刷するために使用され、次に細胞を含む複合ハイドロゲルがサポートメッシュのメッシュに印刷されます (実際、印刷される組織の種類に応じて、この研究では 2 つの異なる「内骨格」配置戦略が採用されており、これはそのうちの 1 つにすぎません)。この戦略により、印刷された組織に強力な「内骨格」が提供されます。

組織をさらにサポートするため、科学者らは別の合成材料を使用して、組織全体の周囲に一連の「外骨格」を印刷し、印刷中に組織が大規模に「崩壊」するのを防いだ。この「外骨格」は、足を骨折した患者のための松葉杖のようなものです。患者が回復した後、立ち上がるのに松葉杖を必要としなくなるのと同様に、この「外骨格」は印刷プロセス中および印刷が完了した後のある期間のみ組織をサポートします。印刷が完了し、組織が特定の方法でさらに「強化」された後、科学者はこれらの「外骨格」を液体で洗い流し、印刷された組織が完全に自立できるようにします。

この「完璧な処方」と 2 組の「骨」戦略は、組織に適切なサポートを提供するだけでなく、組織の奥深くの細胞が栄養素と酸素にアクセスするための扉を開きます。「内骨格」のメッシュは適切なサイズであるため、細胞を含むハイドロゲルをメッシュに印刷した後も、メッシュ内にいくらかのスペースが残ります。各層のこれらのスペースは相互接続されて組織表面に接続するマイクロチャネルを形成し、栄養素と酸素が組織の奥深くまで拡散するためのチャネルを提供します。

統合組織器官プリンターを使用して印刷された下顎骨と外耳

スキャン、「インク」のロード、印刷により、サポートと供給の 2 つの問題が解決され、印刷の複雑さが軽減されます。外耳軟骨を例にとると、科学者はまずCTやMRIを使って人間の耳をスキャンし、次にコンピュータソフトウェアを使って外耳の3Dモデルを設計し、プリンターの各ノズルが各層に「インク」を噴射する位置とノズルの移動経路を選択します。

印刷中、科学者は細胞を含むハイドロゲルと2種類の「スケルトン」の「インク」をそれぞれ別の注射器に入れます。空気圧制御装置を使用して、コンピューターは事前に選択された「インク」の噴射位置で注射器内の空気圧を高め、「インク」を絞り出します。印刷プロセス全体が完了すると、科学者は特定の化学反応を通じて、ハイドロゲル内の特定の分子間の架橋反応も引き起こし、これらの分子が周囲の仲間と「手をつないで」別のサポートネットワークを形成できるようにします。架橋反応によって形成されたネットワークと「内骨格」は、組織に必要なサポートを提供するのに十分であり、「外骨格」は不要になったため洗い流すことができます。目に見えるのは、もはや四角い泡のような物体ではなく、本物の外耳の形をした軟骨組織です。

科学者たちは、外耳の形をしたこの軟骨片に加えて、人間の顎骨、ネズミの頭蓋骨、マウスの筋肉組織の小片もこのプリンターで印刷した。筋肉が小さいことに加え、外耳、下顎骨、頭蓋骨のサイズが大きい。例えば、外耳の寸法は3.2cm×1.6cm×0.9cmで、実際の人間の耳の大きさに匹敵し、整形手術を行うのに十分な大きさです。

組織の長期生存
3D バイオプリンティングは、単にリアルな外観を実現するだけではありません。印刷された組織は長期間生存できなければならず、そうでなければ整形手術や再生医療に使用することはできない。

科学者たちはさらに、このプリンターを使用して印刷された 4 つの組織が、体外培養条件下で長期間生存できることを発見しました。たとえば、印刷された下顎骨は、培養液で 1 か月間培養された後もまだ生きており、その中の細胞も正常に分裂して成長していました。

移植実験からは、さらに興味深い結果が得られました。プリントされた頭蓋骨がネズミに移植されてから5か月後、組織が壊死しなかっただけでなく、頭蓋骨の深部を含む頭蓋骨全体に血管が成長し、ネズミの体は血管を通じて頭蓋骨内の細胞に栄養分と酸素を供給できるようになった。マウスに移植されてから1〜2か月後、外耳軟骨は形を良好に維持しただけでなく、ある程度成長し、軟骨の外側の領域にいくつかの血管が成長しました。生体力学的特性（伸張や曲げなど）を分析したところ、この軟骨のさまざまな指標が移植前に比べて大幅に改善され、いくつかの指標は自然の耳のレベルにまで達していることがわかりました。科学者らはまた、印刷した筋肉組織をマウスに移植し、切断した神経繊維を筋肉組織に埋め込んだ。 2週間後、マウスの再生神経線維は筋肉組織を神経支配し、制御できるようになった。分析により、この組織は自然に発達した（ただし完全に発達したわけではない）筋肉組織の特性と一致することも明らかになった。

これらすべての結果は、この統合組織器官印刷システムによって印刷された組織が、体外で長期間生存できるだけでなく、動物の体内に移植された後、徐々に動物の体内に「統合」されることを示しています。これは間違いなく、科学者が将来の 3D 印刷組織の臨床応用の可能性に一歩近づくことを意味します。

文句なしのリーダーこのプリンターを開発したチームは、ウェイクフォレスト大学医学部の再生医療研究所のアンソニー・アタラ博士が率いています。彼が率いるチームは、常に 3D バイオプリンティング、組織工学、再生医療の分野で世界をリードしてきました。関連分野における出願中または保有している特許の数は200件を超えます。彼と彼のチームは、優れた学業成績により、医療分野で数多くの賞を受賞しています。マスメディアも彼と彼のチームの研究に大きな注目を寄せている。アメリカの雑誌「タイム」は毎年恒例の医学的ブレークスルーリストに彼らの研究の進歩を何度も取り上げている。

アタラ氏は同研究所の所長も務めている。彼のリーダーシップの下、研究所はこれらの分野における世界有数の研究機関の一つとなった。このことは、米軍による研究への強力な支援からも明らかです。米軍の再生医療研究所は研究に財政支援を行っており、2013/2014年に始まった資金提供プロジェクトの第2フェーズの資金総額は7,500万ドルに達しています。

この20年間、当研究所は再生医療などの分野で多くの世界初の成果を達成し、その一部はすでに臨床応用されています。1999年には研究室で初めて人工膀胱を作成し、患者への移植に成功しました。2003年には尿を分泌できる初のミニ腎臓を作成しました。2004年には人工尿管を初めて作成し、患者への移植に成功しました。2011年には初の人工肛門括約筋を作成し、動物実験に成功しました。これらの優れた成果はすべて、当研究所の今後の科学研究の進歩に期待を抱かせます。

終わりはどこまでですか？
この統合型組織臓器プリンターは、3Dバイオプリンティング技術の将来の発展を促進する上で確実に大きな役割を果たすでしょうが、科学者が実際に組織や臓器を印刷し、臨床治療に適用できるようになるまでには、まだ長い道のりが残っています。

最も大きな困難の 1 つは、多くの組織や臓器が非常に複雑で、多くの種類の細胞が含まれており、多くの場合、これらの細胞は種類別に層別化されておらず、クラスター状に分布していないことです。これらの組織や臓器を印刷するには、プリンターの解像度が非常に高くなければなりません。既存のプリンターではこのレベルに達することはできず、短期間でそのような解像度のプリンターを設計・製造することは難しいかもしれません。取り組むべき他の課題としては、「インク」として使用できる生体材料のさらなる発見（現在、印刷「インク」として使用される材料の数は非常に限られている）、大規模な組織または臓器の完全性（崩壊や重大な変形がない）、および体内への移植後の血管の成長などがあります。これらの課題にもさらなる研究が必要です。これはまだ長い道のりとなるでしょう。

2009 年のスピーチで、アタラ氏は次の言葉で締めくくりました。「結局のところ、再生医療の目標は 1 つだけです。その目標は非常にシンプルです。患者をより健康にすることです。」このような目標が、3D バイオプリンティングであれ、再生医療の他の分野であれ、世界中の医療研究者に刺激を与え、私たちはこの長い道のりの終わりにどんどん近づいていくと信じています。

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