3Dバイオプリンティングにおける新たなブレークスルー！軟部組織欠損に対する患者固有の大容量ステントが可能になりました。

出典: EFL Bio3Dプリンティングとバイオ製造

外傷、腫瘍切除、その他の外科手術は、皮膚、脂肪、筋肉、その他の結合組織に大規模な軟部組織損傷を引き起こす可能性があります。損傷領域が広すぎるため、自然に治癒できないことが多く、瘢痕形成や機能障害を引き起こします。そのうち、戦場での負傷の最大53％は四肢の軟部組織に関係しており、筋肉の損傷に関連する外傷や腫瘍の切除および再建手術が毎年何百万件も行われています。自家組織移植は、多くの場合、ドナー部位の疾患、機能喪失、移植片の失敗のリスクを伴います。さらに、重度の外傷の場合、適切なドナーを見つけることも困難です。再生医療は、身体自身の修復能力を高めることで、広範囲の軟部組織損傷（VML）に対する新たな画期的な進歩をもたらします。脱細胞化細胞外マトリックス (dECM) は、マクロファージや前駆細胞の浸潤をサポートし、骨格筋の成長、血管新生、神経再生を促進する成長因子、細胞外小胞、その他の再生促進生体分子を含んでいるため、VML の有望な足場材料です。しかし、これらの dECM スキャフォールドを調製するための現在の方法は、粉末、シート、および弱いハイドロゲルに限られています。複雑で大きな損傷の場合、これらの技術のいずれも、創傷容積を完全に埋めたり、再生プロセスを導くための人工環境を提供したりするには不十分です。新たな 3D バイオプリンティング技術により、大型動物の前臨床モデルや最終的には人間の患者の治療に使用するための、より複雑で大型の 3D スキャフォールドの製造が可能になると期待されています。

これを踏まえ、カーネギーメロン大学のアダム・W・ファインバーグ教授のチームは、コンピューター断層撮影（CT）や磁気共鳴画像（MRI）などの臨床画像データと3Dバイオプリンティング技術を組み合わせて、解剖学的に正確な足場材料（懸濁ハイドロゲルFRESH）を独創的に開発しました。著者らは、大容量の筋肉損傷モデルに、患者固有の大きな dECM パッチ (約 12 × 8 × 2 cm) を移植しました。分析の結果、これらの dECM パッチはサイズが正確で、複雑な傷の表面に適合できることが示されました。最後に、このアプローチを人間の大規模な筋肉損傷アプリケーションに拡張し、ファイバーアレイとマイクロアーキテクチャを備えた臨床的に適切な dECM スキャフォールドの製造を実証しました。この研究成果は大きな進歩であり、外傷、腫瘍切除、その他の外科手術によって引き起こされた軟部組織欠損を持つ患者の臨床応用および特定の治療に活用することができます。「軟部組織欠損のための3Dバイオプリント患者固有の細胞外マトリックススキャフォールド」と題された記事が、2022年9月5日にAdvanced Healthcare Materials誌に掲載されました。

1. 軟部組織欠損に対する患者固有のdECMパッチの調製<br /> 著者らは、患者固有の dECM パッチを調製するプロセスを開発しました。つまり、VML 損傷の CT/MRI 画像、3D 画像セグメンテーション、および埋め込まれた 3D バイオプリンティングを組み合わせて、創傷に埋め込むことができる患者固有の dECM スキャフォールドを準備します (図 1)。製造プロセスには、(i) 画像処理、組織欠損の CT/MRI 画像を患者固有のスキャフォールドの印刷可能な CAD モデルに変換すること、(ii) 高忠実度の FRESH 3D 印刷用の高濃度 dECM バイオインクを作成すること、(iii) 大容量のスキャフォールドを準備するためにより大きな 25 mL シリンジを使用するようにバイオプリンターを調整すること、(iv) dECM スキャフォールドを創傷部位に移すこと、(v) 定量分析によってスキャフォールド材料の忠実度と適合性を評価すること、(vi) dECM の密度と繊維の配置を制御することによってプロセスを人間の VML 損傷に適応させること、の 6 つの主要なステップが含まれます。

図 1 患者固有の dECM ハイドロゲルパッチの作成の概略図最初に、著者らは犬の大腿二頭筋に長さ 10 cm、幅 7 cm、深さ約 2 ～ 3 cm の創傷を形成しました (図 2)。創傷表面は、治癒過程で大きな瘢痕を形成するのに十分な大きさでした。次に、創傷CTスキャンを実施し、ボリュームをセグメント化し、創傷のソリッドモデルを抽出し、それをくり抜いて壁厚4mmのシェルを形成し、創傷床の周囲を洗浄してパッチを分離しました。市販のバイオプリンター（最大の 10 ml シリンジ）と比較すると、このプリンターは 25 ml シリンジに対応し、押し出されるバイオインクの量は最大 26.5 ml であり、容量面で大きな利点があることは特筆に値します。次に、35 mg/mL の純粋な I 型コラーゲンと膀胱マトリックス (UBM) からの 20 mg/mL dECM の 1:1 混合物からなるバイオインクを使用して、パッチを FRESH 3D プリントしました。

図2 新鮮な3DプリントdECMパッチ
2. dECMパッチの次元解析
dECM パッチの目的は、VML 創傷のトポロジーを一致させ、元の形態を維持して dECM と組織が一致するようにすることです。これを評価するために、著者らは死後の犬の四肢に VML 創傷を作成し、CT 撮影後、構造的完全性を保つために四肢を凍結しました (図 3)。著者らは、X線造影剤としてバイオインクに2%の硫酸バリウムを添加した。研究では、FRESH によって印刷された dECM パッチの平均偏差は、元の CAD モデルと比較して ±1.55 mm であることが示され、印刷されたパッチは全長と幅の変動が 1 ～ 2% と高い忠実度を備えていることが示されました。移植前後の dECM パッチを比較すると、平均偏差は ±1.14 mm であり、移植中のパッチの全長と全幅に対する変形は 1.5% を超えなかったことが示されました。移植された dECM パッチと元の CAD モデル間の平均偏差は ±1.38 mm であり、初期の CAD 設計と最終的に移植されたパッチの形態が非常に類似していることを示しています。

図 3 設計された dECM パッチと FRESH で印刷された dECM パッチの移植前後の寸法分析適切な被覆率を達成するには患者固有の形状が必要であることをさらに確認するために、著者らは対照として傷全体を覆うのに十分な薄いシートを dECM バイオインクから印刷しました。 dECM 患者固有のパッチと dECM シートを同じ凍結損傷部に移植し、接触面積と空隙容積を CT 画像で記録して、スキャフォールドの適合性を評価しました。研究では、患者ごとに印刷した dECM パッチが変形して傷の形状の小さな変化に対応し、輪郭を一致させることができることがわかりました。さらに、dECM 患者固有のパッチでは 87 個の空隙が検出されましたが、移植シートでは 41 個の空隙しか検出されませんでした。ただし、総空隙容量は患者固有のパッチの約 4.8 倍でした。さらに、dECM患者固有のパッチが傷口に接触する表面積は99.9％で、傷口の幾何学的形状と非常によく一致しています。対照的に、薄いシートが傷口に接触する表面積はわずか90.3％です。（図4）

図4 移植されたdECM患者固有のパッチとシートのコンフォーマル分析と空隙定量化の結果
3. ヒト大腿四頭筋のVMLに対する患者固有のdECMパッチの作成

著者らは、犬の VML 損傷プロセスを改良し、それを臨床的に関連するヒトの VML 損傷に適用して、CT データを活用して、損傷していない反対側の脚に基づいて患者固有の dECM スキャフォールドを設計できることを実証しました。まず、CT データを使用して、負傷した脚と負傷していない脚の 3D モデルを生成しました。次に、モデルを調整して、損傷していない筋肉と損傷した筋肉の違いを比較することにより、dECM スキャフォールドの形状を導き出しました。次に、dECM スキャフォールドを FRESH 3D プリントし、I 型コラーゲンと dECM バイオインクを使用して、硫酸バリウムを造影剤として CT 画像化しました。最後に、元の CAD モデルと FRESH 3D プリントステントの外部表面を測定および分析しました。結果によると、このプロセスで得られた患者固有の dECM パッチは寸法精度が良好で、平均偏差は ±1.47 mm であり、犬の VML 実験で使用された dECM パッチの平均偏差に匹敵することがわかりました。（図5）

図5 ヒトVMLに移植された患者固有のdECMスキャフォールド
要約すると、この研究は、臨床画像データをエントリーポイントとして使用し、VML 損傷、スキャフォールドの移植、およびヒトの VML 損傷への適応のプロセスをカバーして、大容量の dECM スキャフォールドを作成することを目指しています。今後の研究では、定義された微細構造、dECM 組織源、タンパク質組成、機械的特性を持つ組織パッチを設計し、スキャフォールド材料が組織再生プロセスと機能特性にどのように影響するかを調査するなど、さらなる進歩が期待されます。

ソース：
https://onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1002/adhm.202200866

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