3Dプリント技術の将来性

▲生物3Dプリントのリーディングカンパニー、オルガノボ社の生物3Dプリンター
● 細胞インクが充填された機械が、層ごとに組織や臓器を構築しています。

30 代の人が膝の問題を抱えている場合、おそらくそれを修復するための手術は考えないでしょう。しかし、何十年も不便な生活を送り、関節炎に苦しんだ結果、手術を受けなければならなくなった。そこでは、体内に埋め込む新しい骨や軟骨を作成するのに役立つ 3D プリンターが見つかるかもしれません。ペンシルベニア州立大学ユニバーシティパーク校のバイオエンジニア、イブラヒム・オズブンラット氏は、軟骨などの組織を修復するための3Dバイオプリンティング技術を開発する中で、まさにこれを実現したいと考えている。彼は、細胞を詰め込んだ生体適合性材料の層を病変部に埋め込むことができる機械を思い描いている。「将来的には、患者がバイオプリンターの下に横たわり、治療を受けることが可能になるかもしれない」とオジボルト氏は語る。同氏の構想は膝だけにとどまらない。「体のどの部分を修復する必要があっても、バイオプリンターで対応できる」

慎重に設計されたモデルを使用して、身体の損傷部分を修復または置換できる生体組織を作成するというオリボルトの目標に賛同する人はたくさんいます。研究者たちは骨や軟骨に加え、皮膚、網膜を含む神経系組織、腎臓や心臓などの臓器を体外で印刷し、患者に移植しようとしているが、単純な構造でも臨床応用には10年以上かかるだろう。腎臓のような複雑な臓器を作る前に、研究者は材料を改良し、移植技術を改善し、血管のようなより複雑な構造を作る能力を高める必要がある。 3D プリントによって需要のある組織を生産できれば、移植用の臓器や組織が容易に入手できるようになり、患者を待機リストから外すなど、再生医療に破壊的な影響を与える可能性があります。

工学上の驚異

エンジニアリングにおいて、「3D プリンティング」とは、材料を層ごとに押し出して堆積させることで設計されたオブジェクトを構築するさまざまな技術を指す幅広い用語です。コンピュータモードでは、3D プリンターは他の従来の方法では不可能なオブジェクトを作成できます。たとえば、一般的なツールでは輪郭を描くことができない内部の輪郭などです。現在、この技術はラピッドプロトタイピングの分野で広く利用されており、将来的には医療機器から航空宇宙産業まで、さまざまな製造分野にも活用される予定です。

生物学では、3D プリンティングは 3D バイオプリンティングとして知られており、同じ技術の多くを使用しますが、通常はハイドロゲルに封入された生きた細胞を扱います。ハイドロゲルは、大量の水分を蓄えることができる柔らかいゼリー状のポリマーですが、非常に粘着性があるため、形状を維持できます（少なくともしばらくは）。細胞は、プリンターのインクの顔料粒子のように、溶液中に浮遊することもあります。バイオインクはインクノズルから噴射されるか、基板上に押し出され、温度と圧力の変化、化学物質の添加、または光の波長によって硬化されます。正確な構造が完成すると、栄養素と成長因子を追加して、細胞が目的の組織に成長するように促すことができます。

▲3Dプリント血管ステント
研究者たちは、さまざまな種類の組織を印刷するための技術の組み合わせをテストしています。なぜ？たとえば、骨は細胞で満たされたハイドロゲル足場内で最もよく成長します。ハイドロゲル足場の構造が細胞を誘導し、どこで成長するかの手がかりを与えます。しかしオジボルト氏は、軟骨は胎児のときと同じように自由に成長できると最もよく成長し、足場がその成長を阻害するのだと言う。あるハイドロゲル内の軟骨細胞は別のハイドロゲル内の細胞とうまくコミュニケーションできず、そのため同期して成長し、より大きな組織に融合するための信号を送ることができないのだ。

オジボルトは、海藻抽出物であるアルギン酸を使用した新しいバイオインクを開発した。堆積した材料を層ごとに押し出すことで、軟骨細胞を含むインクの薄い層をいくつか絞り出し、それらが同期して成長し、大きな組織片を形成しました。彼はこの技術を使って、膵臓細胞（インスリンを産生する膵臓の一部）から膵島を印刷し、それを1型糖尿病の患者に移植したいと考えている。彼が開発した技術は、すでに生きた動物実験で成功を収めており、バイオインクにコラーゲンを加えることで、頭蓋骨を損傷したネズミの傷口に新しい骨と皮膚を形成することができた。

カリフォルニア州サンディエゴのスクリップス・クリニック整形外科研究所所長ダリル・ディリマ氏は、バイオプリンティングで生産された軟骨は、ドナー組織や膝関節置換術に使用されるプラスチックやチタン合金よりも優れていると語る。プラスチックや金属で作られた人工関節は最長 20 年間使用できますが、生体組織ほど耐久性はありません。「金属、プラスチック、セメントは、移植されたときと同じ強度しかありません」とリマ氏は言う。「その後は、さらに脆くなるだけです。」バイオプリントされた軟骨は、ドナー組織からの移植片よりも強度が高い。バイオプリンティングは、組織を実際の損傷の形状に合わせて調整し、周囲の健康な組織を除去する必要がないだけでなく、手術では対処できない小さな亀裂を埋めて組織全体を強化することもできます。これは他の手術ではできないことです。しかし、この技術はまだ管理された臨床試験の準備ができていないため、現時点ではこれは単なる概念に過ぎないと彼は認めた。リマ氏を含む研究者らは実験動物でこの技術の成果をテストしているが、これまでのところ、従来の移植よりも優れていることを示す報告はない。

▲耳介軟骨：臨床現場で使用された最初の3Dバイオプリント組織の1つ
リマ氏は、網膜の老化による失明を治療することを目的として、眼科における3Dプリントの活用を研究してきた。リマ氏とカリフォルニア州スタンフォード大学の眼科医ジェフリー・ゴールドバーグ氏は、網膜神経節細胞を足場の上に印刷し、それが網膜に成長できるかどうかを調べている。神経節細胞はニューロンであるため、特定の方向に成長する必要があります。「我々はこれらの軸索を正しい標的に導きたいので、特定の方向に成長させたいのです」とゴールドバーグ氏は語った。神経細胞の軸索は、網膜を脳につなげるために、視神経に沿った特定の経路に沿って成長する必要があります。リマ氏とゴールドバーグ氏は、眼球内の神経繊維の経路を模倣した放射状の足場を作成することに成功し、その後、足場の経路に沿って細胞を印刷した。ラミニン（繊維状タンパク質の一種）を豊富に含み、アルギン酸もいくらか含まれているこのハイドロゲルにより、網膜細胞が足場上にしっかりと固定され、自然なシグナル伝達機構によって細胞が正しい方向に成長するよう促される。研究者らが開発した放射状足場構造では、神経軸索の72％が所定の方向に沿って成長したが、二次元培養プレート上で細胞を培養した場合の成功率はわずか11％だった。

バイオプリンティング技術を使用して網膜を成長させる大きな利点の 1 つは、その特異性です。網膜には桿体と錐体という2種類の光受容体が含まれています。桿体細胞は主に網膜の端に集中しており、錐体細胞は主に網膜の中央に集中しています。バイオプリンティング技術はこれらの細胞の位置を正確に制御することができます。「他の技術では絶対にこんなことはできません」とゴールドバーグ氏は言う。しかし、バイオプリントされた角膜が移植できるようになるまでにはおそらく数年かかるだろうと付け加えた。重要な課題の 1 つは、神経細胞が、たとえば軟骨細胞よりも密集していることであり、研究者たちはその密度をどうやって実現するか確信が持てない。

▲3Dプリントされた皮膚<br /> この分野におけるもう一つの研究方向は、最適な生物学的インクを見つけることです。異なる材料にはそれぞれ独自の特性があり、それがインクの使用、成形効果、細胞の成長促進に影響を与えます。理想的には、インクは液体のままなので広がりやすく、細胞の成長に悪影響を与える可能性のある化学物質や大量の放射線を使用せずに、より固体のゲル状の構造に素早く変化できるはずです。「バイオプリンティング技術を見れば、この分野の現在の欠点は適切なバイオインクを入手するのが難しいことだと分かる」と英国ブリストル大学の化学者アダム・ペリマン氏は語った。ペリーマンは、ハイドロゲルプルロニック (有機コポリマーポロキサマーの混合物) とアルギン酸塩の混合物である新しいタイプのバイオインクを発明しました。この混合物により、ゲル化時間を正確に制御できます。プルロニック構造は形状を良好に維持できますが、温度が変化すると溶け、アルギン酸塩はゲル化が速すぎるため、どちらも単独では要件を満たすことができません。ペリーマン氏はこの混合インクを使用して、望む形状を印刷します。固まったらプルロニックを洗い流し、洗浄されたゲルを微細孔メッシュで濾過すると、印刷された組織が栄養を吸収しやすくなります。

さらに、韓国の慶尚北道にある浦項工科大学の機械工学者、チョ・ドンウ氏は、細胞外マトリックスを利用して生物学的インクを作る研究を行っている。彼は心臓組織、軟骨、脂肪を抽出し、すべての細胞を除去して、コラーゲンやムコ多糖類などの原料を含む細胞外マトリックスだけを残しました。彼はその材料を粉砕し、酢酸と水酸化ナトリウムと混ぜて、糸状に絞り出され、体温まで加熱されるとゲル化するインクを作った。彼は、このインクは細胞が生存するために依存している基質から作られるため、細胞の成長と再生にとってより自然な環境を提供でき、体内に通常存在しない物質から作られたインクよりも生体適合性が高いと考えています。彼は現在、このインクを使って心臓の損傷を修復するパッチを開発している。

ノースカロライナ州ウィンストン・セーラムにあるウェイクフォレスト大学再生医療研究所の所長アンソニー・アタラ氏は、より単純な3Dプリント組織が今後数年のうちに臨床使用されるようになると考えている。おそらく最初に使用できる組織は軟骨でしょう。軟骨は比較的平らな構造をしており、数種類の細胞のみを含み、血液供給を必要としません。アタラ氏は軟骨と骨を印刷し、マウスに移植することに成功した。人間では、軟骨の次に動脈や尿道などの中空の管状組織が続き、その後に膀胱などの中空の臓器組織が続きます。「もちろん、すべての組織は複雑だが、少なくとも皮膚のように、選択できる比較的単純な平らな構造もいくつかある」とアタラ氏は語った。

▲多機能生物3DプリンターAether 1が骨のモデルを印刷している
しかし、固形臓器には数十種類の細胞が含まれており、これらの細胞に栄養を供給するために血管系が必要です。直径200マイクロメートル（人間の髪の毛数本分ほど）を超える細胞は、栄養源から切り離されるとすぐに死んでしまいます。したがって、研究者が固形臓器の印刷に成功したいのであれば、実際の血管系を作成することは必要なステップです。

ハーバード大学の研究チームは、原始的な血管系を備えた厚い組織片を印刷し、それを数週間生かし続けることで、この問題を解決するための第一歩を踏み出した。研究チームは3種類のインクを使用した。1つ目は成形用のシリコン、2つ目は組織形成用の多能性幹細胞を混ぜたバイオインク、3つ目は室温ではコロイドだが冷却すると液体になるプルロニックである。研究者たちはこの組織を印刷し、プルロニックを使って組織を貫く多数の血管を作りました。印刷が成功した後、組織全体を 4°C まで冷却すると、プルロニックが液体に変化して流れ出し、組織内の栄養素の流れのための複数の血管を形成します。

このプロセスを通じて、ハーバード大学の研究チームは厚さ1センチの組織を印刷し、6週間以上にわたって生物学的活性を維持しました。これは、骨組織が成長できるリン酸カルシウム膜の構築に使用される幹細胞としては、驚くほど長い生存時間です。「この開発の道に終わりはありません。私たちはもっと厚い組織を印刷したいと考えています」と、バイオエンジニアでチームリーダーのジェニファー・ルイス氏は語った。この研究で使用された血管系は成熟したものではなく、連続したいくつかの組織層を交差する管のネットワークにすぎません。実際の臓器には、より複雑な静脈や様々な大きさの毛細血管が必要になるだろうと彼女は述べた。

ご存知のとおり、バイオプリンティングの可能性は、単に身体の一部の同等の臓器を置き換えることだけではありません。オジボルト氏は、新しいタイプの組織を使って人体に新たな機能を与えるという展望に目を向けている。例えば、彼の研究室はすでにこの分野への最初の進出を果たしており、電気ウナギ特有の能力である、体内の化学エネルギーを電気に変換する器官の作成を目指している。これにより、人間はペースメーカーから義肢まで、さまざまな体内装置に電力を供給するための充電式バッテリーを内蔵できるようになる。もちろん、印刷技術が人間にこれらの超人的な能力を与えることはできないとしても、この新しい技術は医学の歴史に新たな一章を開くことになるでしょう。バイオプリンティング技術によって無制限の量の代替組織や臓器を生産できるようになれば、どれだけの命が救われ、どれだけの人の身体が改善されるでしょうか?

さらに読む：「中国の 3D 生物印刷はどこまで発展したのか？」第2回Regenovoバイオ3Dプリンティング学術サミットフォーラム·杭州

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出典：サイエンスワールド

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