ペンシルバニア大学チーム: 機能性モノマー、複雑な形状、複数の材料を使用したオブジェクトの印刷

出典: EFL Bio3Dプリンティングとバイオ製造

3D プリントは、この人気の技術が広く開発され、近年トップ雑誌で定期的に取り上げられるようになりました。今年 8 月 1 日、ペンシルバニア大学の Jason A. Burdick 氏のチームが「高度に絡み合ったポリマーネットワークの付加製造」と題する研究論文を Science 誌に発表しました。Science 誌の編集者 Marc S. Lavine 氏もこの論文を高く評価しており、この手法では機能性モノマー、複雑な形状、複数の材料を含むオブジェクトを印刷できると述べています。

2か月後、研究チームは「Nature Reviews Bioengineering」誌に「フォトリソグラフィー技術に基づくハイドロゲル3Dプリンティング」を主な内容とするレビューを発表しました。このレビューでは、チームはハイドロゲルを処理するための光ベースのリソグラフィー 3D 印刷方法を紹介し、バイオ樹脂の選択から印刷パラメータの最適化まで、リソグラフィーベースの印刷のガイドを提供しました。さらに、著者らは、リソグラフィーベースのアプローチが活用されているハイドロゲルの in vitro および in vivo 生物医学的応用の例を強調し、ハイドロゲルをマルチスケール組織を持つ異種構造に処理する取り組みについて議論しています。「リソグラフィーベースのハイドロゲルの3Dプリント」と題された関連論文が、2024年10月16日にNature Reviews Bioengineeringに掲載されました。

この記事の主なポイントは次のとおりです。

（１）リソグラフィーベースの３Ｄプリンティングは、製造速度に影響を与えることなく高解像度の構造を実現できる。

（２）ハイドロゲルは、リソグラフィーに基づく様々な方法を用いて加工することができ、ハイドロゲルの構造や生化学的・生物物理学的特性を制御することができる。

（３）リソグラフィーによる印刷は、樹脂の配合から後処理までの一連の工程を経る。

（４）ハイドロゲル印刷技術は、組織工学やin vitro薬物スクリーニングモデルの分野で幅広い応用が期待されている。

（５）高度なリソグラフィー技術により、印刷構造の複雑さが増し、新たな用途への利用が拡大している。

1. 光重合<br /> ステレオリソグラフィーと 2 光子重合はどちらも、溝に沿ってまたは溝内で連続またはパルスレーザースキャンを使用して、光反応性樹脂を点ごとに直線的に 3D オブジェクトに架橋します (表 1)。ほとんどのステレオリソグラフィーシステムは、高強度近赤外線レーザー光源、集束性の高い高開口数対物レンズ、および 3D オブジェクトの構築を可能にする移動ステージで構成されています。光硬化性樹脂にはコラーゲン、ゼラチン、ヒアルロン酸などがあり、細胞の有無にかかわらず印刷できます。 2 光子重合では、目的の樹脂体積内で架橋反応を開始するフリーラジカルを生成するために、特殊な光開始剤を使用する必要があります。しかし、ステレオリソグラフィーと 2 光子重合によって得られる高解像度は通常、長い製造時間 (数時間) を犠牲にして実現されます。さらに、より大きな構造（ミリメートルからセンチメートル）の製造は、レーザーパルスを樹脂に集中させるために使用される顕微鏡対物レンズの作動距離によって制限され、拡張性が低下します。

デジタル光処理 (DLP) は、ハイドロゲル用のリソグラフィーベースの印刷方法の中で最も広く使用されている方法の 1 つです。これは、トップダウンまたはボトムアップの光を投影し、3D オブジェクトを段階的に製造することを可能にします。液体樹脂の光ベース（365 nm の UV または 405 nm の可視光）架橋は、デジタルマイクロミラーデバイスを使用したパターン化された光投影によって実現されます。 DLP の制限の 1 つは階段状効果です。層ごとに製造するため、印刷されたオブジェクトの表面に目に見える階段状のパターンが現れます。

最近開発されたリソグラフィーベースのアプローチである体積付加製造 (VAM) は、3D コヒーレンス断層撮影イメージングと同様に、光投影を使用した体積光重合に依存しています。光反応性樹脂を含むバレルの回転は、スライス画像の投影と同期され、さまざまな角度から投影されたパターンからの 3D 光線量の蓄積を可能にし、層の順次または連続的な硬化ではなく、ボクセルの固化をもたらします。

表1 光重合樹脂の要件と印刷特性
2. 光重合性樹脂 光重合に使用される樹脂は、ゲル化、つまり光にさらされると樹脂が液体から固体に変化する反応性分子と添加剤の溶液です。 DLP および VAM ベースのハイドロゲル印刷では、樹脂配合の重要なパラメータを考慮する必要があります (図 1a、b)。プリンターの仕様（光源と強度、スライス層の厚さ、光学解像度、ビルドプレートの移動速度、タンクの回転速度など）も、リソグラフィーベースのハイドロゲル印刷に大きな影響を与える可能性があります（図 1c）。

図1 光重合に影響を与える樹脂と印刷パラメータ
3. DLP 印刷のステップバイステップガイド<br /> 次に著者らは、フォトリソグラフィーに基づいてハイドロゲルを印刷する際に考慮する必要がある手順のガイドを提供します (図 2)。低価格の商用 DLP プリンターの人気を考慮して、このガイドでは、初めてのユーザーでも簡単に習得できるように、DLP ベースの 3D ハイドロゲル印刷に焦点を当てています。主な手順には、ポリマーの選択、光学特性の調整、作業曲線の取得、印刷解像度の最適化、3D 印刷の準備、硬化の支援などがあります。

図2. ハイドロゲルのデジタル光処理のステップバイステップガイド
4. フォトリソグラフィーに基づくバイオメディカルプリンティング<br /> フォトリソグラフィーによるハイドロゲルの操作の応用範囲は、微細構造金属合金の製造から培養肉まで多岐にわたります。さらに、組織工学や再生医療用の 3D スキャフォールドや、疾患モデリングや薬物スクリーニング用の 3D in vitro モデルにも応用できます。これらのアプリケーションには、複数の細胞タイプまたはマトリックスコンポーネントを事前に定義された空間的な方法で統合すること、細胞浸潤を誘導するための細孔またはマイクロチャネルの設計、または治療用分子の特定の配置が含まれる場合があります。

（１）組織工学用３Ｄスキャフォールドフォトリソグラフィーに基づく３Ｄプリンティングは、高スループットかつ精密なスキャフォールドを生産することができる。これらの足場は、細胞をカプセル化または播種したり、細胞の補充を促進したりするように設計できます。このようなハイドロゲルベースの医療機器やインプラントは、組織修復、組織接着剤、パーソナライズされた生体材料、臓器規模の製造など、幅広い用途に使用されています (図 3a)。個別化医療の観点から言えば、高解像度の医療用画像（磁気共鳴画像法やコンピューター断層撮影法など）を使用して 3D スキャフォールドを設計し、光重合によって印刷することができます。このプロセスは数秒から数分で高精度に完了し、組織の置換や、接着剤やパッチなどの医療機器の製造用のテンプレートの設計に使用できる可能性があります。

（２）３Dインビトロモデル３Dプリント組織は、患者由来細胞における薬物反応をスクリーニングするためのプラットフォームとして機能し、薬物の性能を予測できる転写プロファイルを含む（図３b）。スクリーニングに加えて、in vitro 3D システムは、健康な組織または病気の組織をモデル化して、発達と病気の進行を研究することができます。このようなプラットフォームにより、細胞間のクロストークや細胞と細胞外マトリックス間の相互作用を制御された方法で研究することが可能になる。

図3 フォトリソグラフィー技術に基づくハイドロゲル3Dプリントの応用
5. 印刷された構造の複雑さを増す<br /> 多くの方法により、ユーザーは 3D プリントで細胞や材料を柔軟にパターン化できます。たとえば、マルチマテリアル光重合は、xy 方向と z 方向の両方で実行できます (図 4a)。リソグラフィーベースの印刷技術は、マイクロ流体工学、押し出し印刷、溶融電着、多光子ベースのレーザーアブレーションなどの他の製造方法と組み合わせることができます (図 4b)。印刷後、ハイドロゲルは生化学的刺激によって後機能化され、空間的に硬化または軟化することができます (図 4c)。さらに、ハイドロゲルのグレースケール 3D プリントは、機械的不均一性を制御したり、生化学的手がかりの勾配を作成したりするために使用できます (図 4d)。光重合は、複数の協同的または直交する波長の光を使用して実行することもできます (図 4e)。また、外部トリガーに反応し、時間の経過とともにサイズや形状が動的に変化する (Δt) 4D プリントハイドロゲルによって応答性材料を設計することもできます (図 4f)。

図4 3Dプリントハイドロゲルの複雑性の向上

要約すると、光重合は、in vitro モデルまたは治療法を設計するための材料を印刷するために使用できます。しかし、この技術を使用して、スケーラブルかつ再現可能な方法で生物学的複雑性を模倣するハイドロゲルを設計できるようになるまでには、解決すべき課題がまだ数多く残っています。

（１）利用可能なハイドロゲル樹脂のライブラリーの拡大ほとんどの光重合性樹脂は、（メタ）アクリレートおよび（メタ）アクリルアミドとの連鎖成長架橋に限定されています。新しい光化学の開発とともに、樹脂を製造し、その細胞適合性および生体適合性を in vitro および in vivo でテストするための持続可能な合成経路にも重点を置く必要があります。印刷されたハイドロゲルを評価する研究で使用される細胞と動物の年齢と性別も重要です。

（２）精密印刷
3D プリンティングにより、細胞パターンと材料の空間制御が可能になり、ハイドロゲルで生物システムの重要な機能を再現できるようになります。特定の用途向けにハイドロゲルを設計する場合、組織製造に対する細胞誘導型のトップダウンアプローチと、細胞が許容する自発的な自己組織化法のどちらかを選択できます。 3D プリンティングは、表面の地形、曲率、細孔のサイズと形状を考慮しながら複雑な構造を生成できるため、宿主免疫相互作用や生体内組織統合などの生物学的反応を制御する別の方法を提供します。材料の 3D 構造と生物学的特性の関係はまだ十分に調査されていませんが、評価する必要があります。さらに、光ベースの 3D パターン形成と光遺伝学ツールを組み合わせることで、微小生理学的環境における遺伝子発現の変化をリアルタイムで監視し、疾患に関連する基本的な経路を研究できるようになります。

（３）規制と商業化の障壁商業化には、バイオポリマーの大規模合成に必要な大量の細胞とバイオプリンティング材料を調達する方法と、規制遵守を確保するための品質保証方法が必要となる。

ソース：
https://doi.org/10.1038/s44222-024-00251-9

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